氯虫苯甲酰胺的合成研究

　　

氯虫苯甲酰胺的合成研究

陆昕豪，高赞，陈晓莉，王贺成，闫家选，徐伟^*

（南京理工大学泰州科技学院 药学院，江苏 泰州 225300）

摘要：以2,3-二氯吡啶为原料，经肼解、环合、溴代、氧化、水解，最后与2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺经酰胺化反应可得到氯虫苯甲酰胺，产品质量分数大于96%，总收率为42.57%（以2,3-二氯吡啶计）。

关键词：氯虫苯甲酰胺；杀虫剂；合成

Synthesis of Chlorantraniliprole

LU Xin-hao, GAO Zan, CHEN Xiao-li, WANG He-cheng, YAN Jia-xuan, XU Wei

(College of pharmacy, taizhou institute of science and technology, nanjing university of science and technology, taizhou 225300, China)

Abstract: Using 2,3-dichloro pyridine as starting material, chlorantraniliprole was synthesized by hydrazinolysis, cyclization, bromination, oxidation, hydrolysis and amidation. The purity of chlorantraniliprole was more than 96%, and the total yield was 42%.

Keywords: chlorantraniliprole; Pesticides; synthetic

氯虫苯甲酰胺，商品名为：康宽，由美国杜邦公司于2000年开发的一种新型高效、低毒的邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂，属鱼尼丁受体活化剂类杀虫剂， ^[1~3]。自氯虫苯甲酰胺上市以来，广泛应用在水稻、大豆、棉花、果蔬等农作物上，优良的杀虫效果使其成为杜邦的明星产品，全球第一大杀虫剂。2014年，氯虫苯甲酰胺在全球的销售额高达14.80亿美元，2009-2014年销售额年均增长率超过10%。鉴于氯虫苯甲酰胺在中国专利将在2021年3月到期^[4,5]，现对其合成工艺进行优化改进有着现实意义。氯虫苯甲酰胺结构式如下

化学名称：3-溴-N-[4-氯-2-甲基-(6-甲氨羰基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶)]-1H-吡唑-5-甲酰胺；CAS号：500008-45-7。

1合成路线

对文献及专利进行系统的调研，最终确定了反应路线^[6,7]。以2,3-二氯吡啶为原料，经肼解、环合、溴代、氧化、水解得到关键中间体3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸，再与2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺经酰胺化反应可得到氯虫苯甲酰胺。

2 实验部分

2.1仪器和试剂

Bruker AVANCE Ⅲ 500 MHz核磁共振仪(CDCl3或DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)，X-4型显微熔点仪，岛津LC-10AT高效液相色谱仪。所用试剂均为市售化学试剂。

2.2 化合物的合成与表征

2.2.1 化合物6的合成

2 L三颈瓶中加入2,3-二氯吡啶147 g(1 mol)，工业酒精400 mL，360 mL 80%(5.7mol)的水合肼，搅拌回流反应20 h，冰水冷却，过滤，滤饼工业酒精打浆，干燥得139.1g，纯度为99.18%，收率97%，熔点162~164 ℃。

2.2.2 化合物5的合成

1 L三颈瓶中加入400 mL的无水乙醇，乙醇钠40.83 g（0.6 mol）。回流状态下加入上步反应制得的化合物6 57.4 g(0.4 mol)，快速滴加马来酸二乙酯82.6 g(0.6 mol)，回流反应30 min，常压蒸乙醇350 mL，用30 g冰醋酸将pH调至5.5，加水300 mL，低温析晶，过滤，滤饼用30%乙醇洗涤，干燥得黄色沙状固体64.56 g，纯度为96.78%，收率60%，熔点135~137 ℃。

2.2.3 化合物4的合成

1 L三颈瓶中加入上步制得的化合物5 134.5 g(0.5 mol)、POBr₃ 170 g(0.6 mol)、乙腈600 mL，回流反应2 h，减压蒸馏乙腈后，用饱和碳酸钠溶液将剩余反应液调至中性，再用1200 mL 乙酸乙酯分三次萃取，得154 g，纯度为97.48%，收率93%，熔点55~57 ℃。

2.2.4 化合物3的合成

1 L三颈瓶中加入上步制得的化合物4 165.5 g(0.5 mol)，4 d O₄ 35 mL、乙腈400 mL，分三批加入过硫酸钾162 g(0.6 mol)，搅拌回流反应4 h，减压蒸馏乙腈后，倾入800 mL水于剩余反应液中，析出固体，过滤，滤饼水洗，干燥得148 g，纯度为99.10%，收率90%，熔点120~121 ℃。

2.2.5 化合物2的合成

1 L三颈瓶中加入上步制得的化合物3 164.5 g(0.5 mol)，4 mol/L氢氧化钠溶液300mL，乙醇200 mL。于40℃搅拌反应，待反应液澄清后，用6 mol/L盐酸调至pH至1，过滤干燥得71.25 g，纯度为99.15%，收率95%，熔点199~200 ℃。¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ=7.12(s,1H,pyrazole-H), 7.32(dd,1H,J=4.8Hz,J=7.8Hz, pyridy-H),7.89(dd,1H,J=1.4Hz,J=8.0Hz,pyridy1-H),8.49(dd,1H,J=1.4Hz,J=8.0Hz,pyridy1-H)

2.2.6 氯虫苯甲酰胺的合成

在250 mL三口瓶中加入3.97（0.02mol）3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酰胺和5.42ｇ(0.018)3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸，16 mL乙腈和4 mL吡啶，0℃滴加8 mL甲磺酰氯和8 mL乙腈的混合溶液，常温条件下搅拌6 h，析出灰白色晶体，抽滤，对滤饼用乙腈洗涤，干燥，即得到目标产物4.01ｇ，收率92.1%。经HPLC检测含量为96.05%，收率95%，熔点239~240 ℃。1HNMR(400MHz, DMSO)δ: 10.26(s, 1H, PhNH), 8.49~8.5, 0 (dd,1H,Pyridin-6-H), 8.25~8.26(dd,1H, Pyridin-4-H,8.16~8.18(dd,1H,Pyridin-5-H),7.59~7.63(d,1H,Ph-H),7.47~7.48(d,1H,Ph-H),7.39(s,1H,Pyrazole),7.34~7.35(d,1H,NH),2.66~2.67(s,3H,-NH-CH3),2.16(s,3H,Ph-CH3)

3 结论

本文以2,3-二氯吡啶为原料，经肼解、环合、溴代、氧化、水解，最后与2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺经酰胺化反应可得到氯虫苯甲酰胺，产品质量分数大于96%，总收率为42.57%。整个工艺操作简单，无繁琐步骤，环境友好，废水量少，设备要求低，收率高且稳定。

参 考 文 献

[1] 杨桂秋, 童怡春, 李斌, 等. 新杀虫剂氯虫苯甲酰胺研究概述[J]. 世界农药, 2012, 34(1): 31-34.

[2] 柴宝山, 彭永武, 李慧超, 等. 氯虫酰胺的合成与杀虫活性[J]. 农药, 2009, 48(1): 13-16.

[3] 柴宝山, 林丹, 刘远雄, 等. 新型邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂的研究进展[J]. 农药, 2007, 46(3): 148-153.

[4] 徐尚成, 俞幼芬, 王晓军, 等. 新杀虫剂氯虫苯甲酰胺及其研究开发进展[J]. 现代农药, 2008, 7(5): 8-11.

[5] 谭海军, 顾林玲. 新型杀虫剂氯虫苯甲酰胺及其中间体的合成综述[J]. 现代农药, 2011, 10(1): 4-7.

[6] 董良胜, 陆敬松, 杜莹, 等. 新型农药氯虫苯甲酰胺的合成研究进展[J]. 广州化工, 2017, 45(17): 20-22.

[7] Lahm GP, Selby TP, Stevenson TM, et al. Arthropodicidal Anthranilanmides[P]. WO: 2003015509 , 2003-08-13.

作者简介：徐伟（1984-），男，江苏淮安人，硕士，讲师，主要从事药物合成工艺的研究。E-mail: tracy_xu1984@yeah.net

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