突变异柠檬酸脱氢酶及其抑制剂的研究进展

　　

异柠檬酸脱氢酶家族（isocitrate dehydrogenase, IDHs）是参与三羧酸循环的关键代谢酶，可催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧戊二酸（2-OG）。IDH家族包含三种同工酶（IDH1、IDH2和IDH3），其中IDH1存在于细胞质和过氧化物酶体，而IDH2和IDH3则定位于线粒体中。在胶质瘤、AML、胆管癌、软骨肉瘤、肺癌等多种人类疾病中，存在IDH1催化位点关键精氨酸突变（R132H、R132C、R132L和R132S），其中R132H与R132C最为广泛。这些突变酶获得了新形态活性：将2-OG进一步还原为D-2-羟基戊二酸（D-2-HG），进而导致IDH1突变细胞中D-2-HG的含量大量积累，而D-2-HG是一种致癌代谢物，能促进肿瘤的发生与发展。目前，IDH1突变酶（mIDH1）已经成为一个很有潜力的治疗靶点，但大多数mIDH1抑制剂仍然处于临床试验阶段，只有AG-120（Ivosidenib）被FDA批准上市，用于治疗复发性/难治性急性髓系白血病。该综述重点讨论IDH1突变酶的潜在抑制剂及其在恶性肿瘤中的研究进展，为开展mIDH1抑制剂研究工作提供参考。

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