5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的工艺研究
刘东旭1，王镜涵2，胡志强1*
（1.青岛科技大学 化学与分子工程学院，山东 青岛 266011; 2.青岛二中2020级生化MT，山东 青岛 266061）
摘要：5-氨基乙酰丙酸( 5-ALA) 盐酸盐作为一种环境相容性及选择性很高的新型光活化农药，在农业领域应用非常广泛。本文对以乙酰丙酸为原料进行研究，经溴化、氨化和水解反应合成了5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。该方法步骤简单，收率高，成本低，条件温和，具有良好的市场前景。
关键词：: 5-氨基乙酰丙酸盐酸盐；乙酰丙酸；溴化；水解
Synthesis process of 5- aminolevulinic acid hydrochloride
Liu Dong-Xu1,Wang Jing-Han2,Hu Zhi-Qiang1*
（1.School of Chemistry and Molecular Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266011，China；2.Qingdao No.2 Middle School of Shandong Province，Class 2020 Biochemistry MT，Qingdao 266061，China）
Abstract: 5-Aminolevulinic acid (5-ALA) hydrochloride, as a new type of photo-activated pesticide with high environmental compatibility and selectivity, is widely used in the agricultural field.In this paper, levulinic acid was used as the raw material to synthesize 5-aminolevulinic acid hydrochloride through bromination, amination and hydrolysis.The synthetic method is simple and convenient，and is suitable for industrial production.
Key words:5-aminolevulinic acid hydrochloride；Levulinic acid；Bromination；Hydrolysis Reaction
作者简介：刘东旭（1996—），男，山东人，青岛科技大学硕士，研究方向：精细化学品合成，电话：17863861245，E-mail:1034377020@qq.com
前言
5-氨基乙酰丙酸盐酸盐，别名δ-氨基戊酮酸盐酸盐。它在医药和农药领域有着广泛的应用[1]。目前，5 -氨基乙酰丙酸的合成方法报道有十几种，如马尿酸合成法[2]，吡啶酮合成法[3]，丁二酸酐衍生物合成法[4]等。但由于步骤复杂、危险性大、反应要求苛刻等原因，大多不适合工业化生产。 因而开发一条成本低、适宜工业化的反应技术路线是十分必要的[5]。本文以乙酰丙酸为原料，经过溴代，氨化，酸解反应得到 5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。本实验方法原料便宜易得、操作简单、环境污染小，是一条适合工业化大规模的生产路线。
1 实验
1.1主要试剂
乙酰丙酸，甲醇，溴素，乙酸乙酯，无水乙醇，碳酸氢钠，六次甲基四胺，无水硫酸钠均为市售分析纯试剂。
1.2实验仪器
GS-2 恒温加热磁力搅拌器; JA2003N 电子天平; RE-206 循环水式真空泵; AVANCE500MH 核磁共振仪; WFH-204B 手提式紫外分析仪。
1.3实验路线
图 1 5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成路线
Fig．1 Synthesis route of 5-aminolevulinic acid hydrochloride
1.4实验步骤
1.4.1 5-溴乙酰丙酸甲酯的合成
在装有搅拌器，温度计和冷凝管的1L四口烧瓶中，加入50g乙酰丙酸和400mL无水甲醇。待升温至45℃时滴加69g液溴。约20min滴加完。回流2h。冷却，滴加饱和碳酸氢钠液调pH至7。减压蒸馏蒸出甲醇。加入100mL乙酸乙酯，搅拌分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂得到溴代物粗品60g，粗产率75%。产物的核磁共振氢谱如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ :2.65（t，2H，6.5HZ）;2.95（t，2H，6.5HZ）;3.68（s，3H)；3.96（s，2H）。
1.4.2 5-六次甲基四胺乙酰丙酸甲酯季胺盐的合成
在500mL三口烧瓶中加入20g溴代物粗品，13.5g六次甲基四胺和250mL乙酸乙酯，20℃反应6h，实验过程中使用薄层色谱法监控实验进度。反应完全后静置，过滤，干燥，得到28g5-六次甲基四胺乙酰丙酸甲酯季胺盐，产率为85%。
1.4.3 5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成
在500mL三口烧瓶中加入20g季铵盐，25mL浓盐酸和200mL无水乙醇，30℃反应至TLC检测反应完全。静置过滤除去氯化铵，滤液浓缩，向其中加入50mL丙酮，重结晶得到白色晶体化合物即5-氨基乙酰丙酸盐酸盐，产率为90%。产物的核磁共振氢谱如下：1H NMR (400 MHz, D2O) :δ2. 62 ( t，2H，J = 6. 5 Hz，CH2 ) ; δ2. 78( t，2H，J = 6. 5 Hz，CH2 ) ; δ3.92( s，2H，CH2 ) 。
2 结果与讨论
2.1 5-溴乙酰丙酸甲酯的实验条件探究
2.1.1反应原料配比的影响
在反应温度是45℃，甲醇用量为400mL的情况下，考察了乙酰丙酸和液溴的物料配比分别为 0.8: : 1、0.9:1、1:1、1.1: 1、1.2:1 时反应中5-溴代物与其同分异构体3-溴代物的比例变化。
表1 物料配比对产率的影响
Table 1 Effect of material ratio on the yield
LA:Br2 | 0.8:1 | 0.9:1 | 1:1 | 1.1:1 | 1.2:1 |
5-溴代物产率/% | 40 | 60 | 75 | 62 | 53 |
3-溴代物产率/% | 18 | 20 | 17 | 25 | 26 |
在溴代反应中，由于乙酰丙酸中有多个位置可以被取代，所以在生成5-溴代物的同时也会生成3-溴代物与其它二溴代物。由表一可以看出随着物料配比不断增大，5-溴代物的产率也随之增大，与此同时3-溴代物的含量也随之增加，使5-溴代物难以分离。在物料配比为1:1时5-溴代物产率达到最大，最有利于提纯，确定出了最佳反应条件。
2.1.2反应温度的影响
在物料配比为1:1，反应时间为4h，甲醇用量为400mL条件下，考察了温度对5-溴代物产率的影响
表2 反应温度对产率的影响
Table 2 Effect of reaction temperature on the yield
温度/℃ | 35 | 40 | 45 | 50 | 55 |
5-溴代物产率/% | 50 | 62 | 75 | 60 | 55 |
3-溴代物产率/% | 30 | 22 | 17 | 23 | 27 |
二溴代物产率/% | 5 | 7 | 6 | 10 | 14 |
由表二可以看出随着温度的不断升高，5-溴代物的产率先增大后减少，表明升高温度有利于乙酰丙酸的溴代反应，但温度过高会使得二溴代物的含量也随之增加，导致目标产物的产率降低，所以确定最佳温度为45℃。
2.1.3反应时间的影响
在物料配比为1:1，反应温度为45℃，甲醇用量为400mL条件下，考察了反应时间对5-溴代物含量的影响
表3 反应时间对产物含量的影响
Table 3 Effect of reaction time on the weight ratio of reaction products
反应时间/h | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
5-溴代物含量/% | 55 | 65 | 75 | 73 | 72 |
3-溴代物含量/% | 30 | 22 | 17 | 22 | 23 |
由表三可以看出，在反应至4h前，5-溴代物的含量随反应时间的增加而不断增加，此时反应体系中应有多余的溴未反应完导致产物含量低。而在反应4h后，产物含量趋于稳定，在4h时5-溴代物含量最高，所以最佳反应时间为4h。
2.2 5-六次甲基四胺乙酰丙酸甲酯季铵盐的实验条件探究
2.2.1反应原料配比的影响
在反应温度为20℃，反应时间为6h，溶剂为乙酸乙酯的条件下，考察了乌洛托品与溴代物的摩尔配比对反应产物产率的影响。
表4 物料配比对产率的影响
Table 4 Effect of material ratio on the yield
六次甲基四胺:溴代物 | 0.8:1 | 0.9:1 | 1:1 | 1.1:1 | 1.2:1 |
产物产率% | 73.3 | 85.5 | 93.4 | 92.5 | 92.3 |
由表4可以看出，当六次甲基四胺与溴代物的比例逐渐增大至1:1，产物产率不断增加，此时由于六次甲基四胺用量不够，导致产率不高。当反应物配比由1:1再继续增加时，产物产率变化不大。但由于乌洛托品过量，反应结束后乌洛托品与产物混在一起难以提纯，所以最佳物料配比为1:1，此时反应产物易提纯且产率最高。
2.2.2反应温度的影响
在物料配比为1:1，反应时间为6h，反应溶剂为乙酸乙酯的情况下，考察了反应温度对反应产物产率的影响。
表5 反应温度对产率的影响
Table5 Effect of reaction temperature on the yield
温度/℃ | 0 | 10 | 20 | 30 | 40 |
产物产率/% | 50 | 75.8 | 93.4 | 93.2 | 93.3 |
由表5可以看出当反应温度不断升高，反应速率增加，有利于氨化反应的进行，产物5-六次甲基四胺乙酰丙酸甲酯季铵盐的产率也不断增加。此时反应温度继续升高，产率基本无变化，所以反应最佳温度为20℃。
2.2.3反应时间的影响
反应温度也是影响反应产率的重要因素，在物料配比为1:1，反应温度为20℃，反应溶剂为乙酸乙酯的情况下，考察了反应时间对产物产率的影响。
表6 反应时间对产物含量的影响
Table 3 The effect of reaction time on the weight ratio of reaction products
反应时间/h | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 |
产物产率/% | 53.7 | 72.5 | 93.4 | 93.2 | 93.3 |
由表6可以看出，随着反应时间的延长，产物产率也随之增加，当反应时间延长至6h后，继续增加反应时间，产率基本不再变化，所以最佳反应时间为6h。
2.2.4反应溶剂的影响
在物料配比为1:1，反应时间为6h的情况下，考察了几种溶剂对反应产物含量的影响。
表7 不同溶剂对产率的影响
Table7 Effect ofdifferent solvents on the yield
溶剂 | 甲醇 | 乙醇 | 乙酸乙酯 | 丙酮 | 氯仿 |
产物产率/% | 64.3 | 65.2 | 93.4 | 53.4 | 82.1 |
通过实验得由表7看出当用乙酸乙酯做溶剂时，产物产率最高，所以选用乙酸乙酯作为氨化溶剂。
2.3 5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的实验条件探究
2.3.1反应中溶剂的选择
若反应选择水作溶剂，水解过程中产生的溴化铵与产物5-氨基乙酰丙酸盐酸盐混在一起，无法顺利分离。且以水作溶剂时，所需反应温度较高，导致产物颜色过深。以无水乙醇做溶剂时，反应所产生副产物溴化铵，可直接抽滤除去溴化铵，得到较纯的产物。
2.3.2反应温度的影响
在反应溶剂为无水乙醇，反应PH=1，反应时间为4h的情况下，考察反应温度对产物产率的影响。
表8 反应温度对产率的影响
Table8 Effect of reaction temperature on the yield
温度/℃ | 10 | 20 | 30 | 40 | 50 |
产物产率/% | 43.3 | 77.8 | 98.2 | 92.7 | 85.3 |
在水解过程中，温度对实验结果有很大影响。由表8可以看出，当反应温度过低时，产物产率很低。随着温度的不断升高，反应液的颜色也不断加深，当反应温度超过50℃时溶液颜色从淡黄色变为深红色，产物的产率也随之降低。当反应温度为30℃时，产物产率最高。
2.3.3PH对反应的影响
溶液的PH对反应也有一定的影响，在PH接近中性时，反应一段时间溶液颜色呈红褐色，此时产物产率很低。PH为4-5时，溶液颜色呈红色，当PH控制在1-2时，颜色淡黄色，产率最高，所以最佳条件为PH=1。
2.3.4反应时间的影响
在反应溶剂为无水乙醇，反应温度为30℃，反应PH=1的情况下，考察了反应时间对产物产率的影响。
表9反应时间对产率的影响
Table 3 The Effect of reaction time on the yield
反应时间/h | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
产物产率/% | 53.7 | 72.5 | 98.2 | 97.6 | 97.5 |
由表9可以看出，随着反应时间的延长，产物产率也随之增加，但当反应时间超过4h后，产物产率基本不变，所以最佳反应时间为4h。
2.3.5重结晶溶剂的选择
在水解反应结束后需要对产物进行重结晶进行提纯。通过对甲醇，乙醇，丙酮，2-丁酮进行选择，最终得出以丙酮做溶剂进行重结晶的效果最好，产物损失较少，且溶剂能循环使用.
3 结论
考察了乙酰丙酸的溴代过程中最优工艺条件：物料摩尔配比为1:1，反应时间为4h，反应温度为45℃。以六次甲基四胺进行氨化得到季铵盐，最佳反应物料摩尔比为1:1，反应温度为20℃，反应时间为6h，最佳反应溶剂为乙酸乙酯。最后对季铵盐的酸解条件进行探究得到最佳反应温度为30℃，反应时间为4h，PH=1,。此反应步骤较为简单，原料成本低，产率高，条件温和，有一定工业应用前景。
参考文献
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[4] AYELET NUDELAMAN,ABRAHAM N.Convenient synthesis of 8-aminolevulinic acid [J].Synthesis,1999,4: 568-570．
[5] 夏强强,袁江培,边启龙,唐源,徐元清,徐浩,房晓敏,丁涛,许静.5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的工艺合成[J].化学研究,2017,28(06):722-725.
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