4,7-二氯喹啉的合成研究
陈川
（常州工程职业技术学院 化工学院 江苏
常州 213164）
[摘要]以间氯苯胺为原料，经胺基化、环合、水解、脱羧反应合成4，7-二氯喹啉，产物含量达到99.8%，总摩尔收率约51%。产物结构通过MS和1H NMR验证。该工艺操作简单、成本低、收率显著提高，更适合工业生产。
[关键词] 4，7-二氯喹啉；间氯苯胺；合成
[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]
[收稿日期]
2021年9月25日Synthesis of 4,7-dichloroquinoline
ChenChuan
(Changzhou
Vocational Institute of Engineering, ChangZhou Vocational Institute of
Engineering, ChangZhou, 213164, China)
Abstract：Using chloroaniline as raw material, 4,7-dichloroquinoline was synthesized by amination, cyclization,
hydrolysis and decarboxylation.The product content was 99.8% and the total
molar yield was about 51%. The structure of the product was verified by MS and 1H NMR. The process has the advantages of simple operation, low cost and
significantly improved yield, and is more suitable for industrial production.
Keywords：4,7⁃dichloroquinoline；chloroaniline；synthesis
4，7-二氯喹啉（1）是4-氨基喹啉类抗疟药物、7-氯-4-氨基喹啉衍生物、硫酸羟氯喹、阿莫地喹等药品的重要中间体，通常由7-氯-4-羟基喹啉经过氯化、分离得到。但是这种传统工艺操作繁琐，而且采用不便于回收利用的二苯醚作溶媒，成本高[1，2]。因此，通过分析4，7-二氯喹啉的逆合成过程，参考文献[3，4]的合成路线，并对其中间体过程进行分析，研发了一条新的工业化工艺合成路线，具体如下图1所示
图1 4，7-二氯喹啉合成路线
1.实验主要试剂与仪器
乙氧基次甲基丙二酸二乙酯，工业级；间氯苯胺，工业级；三氯氧磷，分析纯；盐酸，分析纯；氢氧化钠；分析纯；二苯醚，工业级。所用试剂均为市售化学纯或分析纯，并按要求进行纯化处理。
红外光谱仪（ALPHA
II）；核磁共振仪（NMR
Bruke 500MHZ）；高效液相色谱仪（SPD
-20A）；差热分析仪（德国耐驰DSC3500）；RY-1型毛细管熔点仪（天津熔点仪厂）；电热恒温鼓风干燥箱（DHG-9140A）；磁力加热搅拌器（DF-101S）。
2.实验步骤
2.1 中间体α-乙氧羰基-β-间氯苯胺基丙烯酸乙酯（4）的合成
带常压蒸出装置的500mL四口烧瓶中，分批加入间氯苯胺127.5g（1.0mol）、乙氧基次甲基丙二酸二乙酯233g（1.1mol），加热搅拌，升温到120-130℃，保温1小时，蒸出副产物乙醇38g。得到130℃下的产品（4），（4）不进行处理，可直接用于下一步反应。将得到的产品（4）蒸发、洗涤、脱水后，得到93.2g产品。1H
NMR（400MHz，DMSO）δ：1.17（6H，t，J=7.2 Hz），3.18（2H，d，J=6.5 Hz），4.15（4H，q，J=7.1 Hz），4.33（1H，t，J=6.8 Hz），7.14（4H，ddd，J=8.1，1.3Hz），7.18（4H，ddd，J=8.3，1.5 Hz），7.26（td，J=8.1，0.5 Hz），7.29（ddd，J=1.6，0.5Hz））。
2.2 中间体7-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯（5）的合成
带分水器的500mL四口圆底烧瓶中，加入二苯醚180mL（1.06mol），加热搅拌，升温到245-250℃，将130℃的（4）缓慢加入，保持245℃反应温度，分水器分离出乙醇，持续保温反应1小时，得到析出的结晶混合物（5）。将混合物（5）冷却到90℃，不处理，可直接用于下一步反应。将得到的产品（5）蒸发、洗涤、抽滤、干燥后，得到54.8g产品。1H
NMR（400MHz，DMSO）δ：1.34（3H，t，J=7.0 Hz），4.13（2H，q，J=7.3 Hz），7.45（1H，dd，J=8.2，2.1 Hz），7.91（1H，dt，J=8.3，0.6 Hz），8.25（1H，dd，J=8.4，0.5 Hz），8.64（1H，d，J=0.6 Hz）。
2.3 中间体7-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸（6）的合成
500mL四口烧瓶中，将180mL 10％氢氧化钠溶液(1.06mol)，加入（5）的二苯醚体系中，加热回流1h。冷却到10℃，抽滤回收二苯醚，钠盐溶液用38％浓盐酸酸化到pH=4-5，抽滤得湿品7-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸，105℃烘干得（6）58g。熔程 83.4-84.6℃。MS m/z
169。1H
NMR（400MHz，DMSO）δ：7.46（1H，dd，J=8.7，2.1 Hz），8.08（1H，dt，J=2.2，0.4 Hz），8.16（1H，dd，J=8.4，0.6 Hz），8.89（1H，d，J=0.6 Hz）。
2.4 中间体7-氯-4-羟基-3-喹啉（7）的合成
四口烧瓶中，加入二苯醚200mL（1.18mol），在氮气保护下，升温到245-250℃，加入58 g（6）（0.26mol），保温1.5h，得到产品（7）的二苯醚溶液。（7）的二苯醚溶液降温到100℃，可不处理直接进入下一步。产品（7）经蒸发脱醚、抽滤、干燥后得49.9g。1H
NMR（400MHz，DMSO）δ：6.63（1H，dd，J=5.4，0.5Hz），7.44（1H，dd，J=8.3，2.2Hz），7.96（1H，dt，J=2.3，0.6Hz），8.09（1H，dt，J=8.2，0.5Hz），8.57（1H，dd，J=5.8，0.4Hz）。
2.5 产品4,7-二氯喹啉（1）的合成
100℃的（7）的二苯醚溶液中加入三氯氧磷150g（0.98mol），升温到135-140℃ ，保温1.5h，降温到50℃，用10％盐酸洗涤3次，降温到10℃后，抽滤分离回收二苯醚固体，滤液用10％氢氧化钠中和，水洗，干燥。得到的固体进行重结晶。得到100g白色固体4，7-二氯喹啉（1），纯度99.8%，总摩尔收率51%。熔程 83.4-84.6℃。MS m/z
169。 1H NMR（400MHz，DMSO）δ：7.48 (1H，dd，J=8.1，1.9Hz)，7.68(1H，dd，J=4.7，0.5Hz)，8.20(1H，dt，J=2.2，0.3Hz)，8.26(1H，dt，J=8.0，0.5Hz)，8.71(1H，dd，J=4.7，0.5Hz).。
3.结果与讨论
3.1
反应温度的影响
中间体（4）的生成过程中，反应温度控制在120~130℃，超过130℃时，液相色谱显示，有副产物生成。超过145℃时，反应过程中可以明显看到反应体系变色，有大量副产物生成，甚至出现焦化。
中间体（5）的生成过程中，反应温度控制在245℃左右，在温度继续升高，超过265℃以后，溶液沸腾，反应体系带走乙醇，大量涌入分水器中，导致反应体系无法正常反应。在反应结束后，快速降温，有利于中间体（5）的结晶析出。
中间体（6）的生成过程中，通过皂化，除去（5）上的酯基，反应温度控制在回流温度就能很好的完成反应。
中间体（7）的生成过程中，反应温度控制在了245~250℃上，低于245℃时，液相色谱显示，（6）的脱羧不完全，有（6）的残余物存在（7）中；高于250℃时，（7）容易发生炭化现象，导致副产物增多，中间体（7）难于提取。
产物（1）的生成过程中，反应温度控制在135~140℃。在温度升高时，液相色谱的结果显示，有大量副产物出现。在温度低于135℃时，反应不完全。
3.2
反应时间的影响
中间体（4）（5）（6）的生成过程中，反应时间都控制在了1小时。在实验过程中，1小时后得到的产品量增加缓慢，基本上不再增加。为了时间成本考虑，控制在了1小时。中间体（7）的生成过程中，反应时间控制在1.5小时是比较恰当的。产物（1）的生成过程中，反应时间控制在了1.5小时。在低于1.5小时时，产品的量在待续增加，在大于1.5小时后，产品的量已经无明显变化。
3.3
加料速度的影响
中间体（4）的生成过程中，间氯苯胺的加入，分批加入的效果比较好，能够有效控制反应速度，得到较好的结果。中间体（5）的生成过程中，（4）的溶液是缓慢加入的，可能有效减少杂质的生成。中间体（6）（7）的生成过程中，原料可以一次性加入，减少控制的难度，可以得到较好的反应结果。产物（1）的生成过程中，三氯氧磷也需要分批加入，从而保证较高的氯浓度，取代芳环上的羟基，生成氯原子。
3.4
产物的后处理
产品（1）在后处理重结晶时，固体先用石油醚结晶，再用130g乙醇重结晶。液体用300mL氯仿分3次萃取，萃取相合并，脱溶回收溶剂，得到的固体用300mL石油醚、130g乙醇二次结晶，得到白色固体合并在一起。
本实验以间氯苯胺为原料，通过胺基化、环合、水解、脱羧等反应生成目标产物4，7-二氯喹啉。实验条件相对温和，温度控制在250℃以内，产品总收率为51%，纯度达99.8%，非常适合工业化推广。
参考文献
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[2]
朱梓良,曾涛,起燕江.GC法测定4,7-二氯喹啉中的有关物质[J].广东药科大学学报,2021,37(02):59-62.
[3] Fatima G.N., Paliwal S.K., Saraf S.K.
Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Novel 7-Chloro-4-aminoquinoline
Derivatives [J]. Russian Journal of General Chemistry, 2021, 91: 285-93.
[4]
SHANG X-F, MORRIS S L, LIU Y-Q, et al. Biologically Active Quinoline and
Quinazoline Alkaloids part I [J]. Medical Research Reviews, 2018, 38(3):
775-828.
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