烟酰胺单核苷酸的合成与应用研究进展
（杭州师范大学 钱江学院，浙江 杭州 310012）
摘 要：烟酰胺单核苷酸（NMN）作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的关键前体，在补充体内NAD水平，增加SIRTs活性等方面有显著的作用，因而对于年龄有关的退行性疾病，代谢性疾病有明显的改善作用，在医学方面有较好的发展前景。本文章通过对近几年NMN相关的研究进行分析，阐述了NMN的基本性质，并针对NMN的合成和在医学上的应用进展进行总结，指出NMN在其中的作用机制，分析现阶段的发展情况和研究进程，并对其未来的发展趋势进行展望。
关键词：烟酰胺单核苷酸；酶促法合成；抗衰老；线粒体功能障碍
Synthesis and
application of nicotinamide mononucleotide
Yu
Hanxiao, Zhu Mengjia, Sun Yan
(Hangzhou
Normal University Qianjiang College, Hangzhou Zhejiang 310012)
Abstract:
Nicotinamide mononucleotide (NMN), as a key
precursor of nicotinamide adenine dinucleotide, has significant effects in replenishing
NAD levels in the body and increasing the activity of SIRTs, and thus has
significant ameliorative effects on age-related degenerative diseases and
metabolic diseases, and has good prospects in medicine. In this article, we
analyze the research related to NMN in recent years, explain the basic
properties of NMN, and summarize the progress of NMN synthesis and application
in medicine, point out the mechanism of NMN's role in it, analyze the current
development and research process, and outlook on its future development trend.
Key
words: Nicotinamide
mononucleotide; Enzymatic synthesis; Anti-aging; Mitochondrial dysfunction
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是一种生物体内普遍存在的传递电子和氢的辅酶，在多个生物催化反应中作为辅助因子和底物存在。作为一种辅酶，NAD和自身其他活化形式在细胞的呼吸作用中参与糖酵解，磷酸戊糖途径，TCA循环等过程，在细胞代谢中发挥着关键性的作用。近年来，随着研究的逐步深入，更多的数据显示[1]，NAD+水平的降低会导致细胞代谢功能的变化和疾病易感性的增加，而恢复NAD+水平可以预防疾病的产生和发展。由于NAD无法通过直接补充的方式增加自身含量，因此补充其前体成为补充NAD的主要方式。烟酰胺单核苷酸（NMN）作为NAD的直接前体，在提高细胞中NAD含量方面起着重要作用[2]。NMN在体内吸收迅速，可以快速提高细胞体内NAD含量，提高神经细胞的存活率，减少细胞的调亡，补充效果好，且摄入NMN对合成途径中的各酶类的活性和功能没有明显的影响，具有一定的生物安全性。对年龄有关的老化退行性疾病，神经退行性疾病，代谢性疾病和抗衰老方面等有着较好的应用价值。
2
NMN的合成制备
目前制备NMN的方法主要可以分为化学合成法和生物法两大类。化学合成法研究的时间较早，主要是以烟酰胺、四乙酰核糖等为原料通过不同的合成步骤进行合成。但由于技术路线复杂，反应条件苛刻等相关问题导致生产成本高，NMN获得率和纯度低，且对环境有一定的污染性，极大得限制了产品的应用和推广。与化学合成法相比，生物法制备NMN具有技术路线简单，操作方便，绿色环保和生产成本低等优点。
目前，酶促法合成NMN的路线主要是以磷酸核糖焦磷酸（PRPP）和烟酰胺为底物在烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT或NAMPRT）的催化下生成NMN的方式。通过人工手段构建NAMPT的突变体或利用含有NAMPT的基因工程菌的方式实现合成的高效转化，从而提高NMN的产量。
Marinescu等[3]提出了一种以烟酰胺（NAM）和乳糖为原料，在大肠杆菌中重组烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）和磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶的双顺反子表达从而生产NMN的生物技术方法。实验将携带杜克雷嗜血杆菌NAMPT基因和来自液化淀粉芽孢杆菌的具有L135I突变的PRPP合成酶的蛋白质表达载体转化到大肠杆菌BL21（DE3）pLysS中，制得NMN产量较高的工程菌体系。
在Marinescu的研究基础上，廖一波[4]等对大肠杆菌系统表达来源Meiothermus
ruber的Nampt进行密码子的优化，在测定该酶酶学特性的基础上进行单酶催化生产NMN。优化后的酶活力在较宽范围的温度和pH下均保持在较高水平，证明优化后的酶适应性强，有利于生产NMN
过程中长时间保持相对稳定。与Marinescu等利用大肠杆菌表达Nampt边发酵边生产的方法相比，产量更高。
Yang Liu等[5]采用PRPP和NAM经Nampt催化合成NMN的方法，对Marinescu实验中的NAMPT基因和PRPP合成酶进行优化，并将其分别整合到染色体的THNARD和PNCC位点上，实现了基因的高效率表达的同时破坏了NMN的潜在降解途径，在此基础上通过RBS（核糖体位结合点）强度改变YgcS的表达水平，发现YgcS基因过度表达的菌株的NMN滴度远高于未表达YgcS的菌株，首次证实了大肠内源性蛋白YgcS对NMN的产生是有益的。为NMN的合成提供了新的条件。
3
NMN的应用研究进展
脑卒中是脑血液循环障碍所引起的急性脑血管疾病，根据循环障碍的区别可分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中。其中缺血性脑卒中是由各种原因引发的局部脑组织供血障碍，导致脑组织缺血和缺氧性的局部病变和坏死，进而引发一系列的神经性损伤疾病，在全部卒中占比80%。脑出血具有较高的发病率和死亡率，且目前没有特别有效的针对性治疗，只能通过控制颅内压，治疗血肿等初级治疗方式进行稳定和控制。Nampt对神经细胞有一定的保护作用，对应的酶产物NMN可通过激活Nampt-NAD+防御系统，改善缺血后细胞组织的代谢状况防止脑缺血诱导的神经细胞凋亡，并促进脑缺血后的血管及神经再生，保护脑神经；对于出血性脑损伤，魏纯纯[9]所在的团队研究表明，NMN可以缓解脑梗后自发性出血的转化，在继发性脑损伤中，NMN急性期给药可以缓解脑出血诱导的脑血肿水平，降低梗死组织中血红蛋白含量和脑血肿周围组织的炎症水平，降低由氧化应激造成的脑组织氧化毒性损伤对脑出血及脑出血转化造成的神经损伤均有较好保护作用，是潜在的抗卒中治疗药物。
3.2.1
阿尔兹海默症
阿尔兹海默症（AD）是一种中枢神经系统变性病，线粒体功能障碍是其的主要表征，NAD水平的丧失会使线粒体结构异常，导致其功能受损，其氧化性能的降低会导致自由基的生成，进而使组织对氧化应激的敏感度增加。作为NAD的重要前体，NMN可以促进线粒体代谢，在改善记忆和认知功能方面有重要作用。Long Aaron等[6]给小鼠注射NMN发现，当机体内的NMN水平提高后，NAD的含量随之增加，线粒体的形态恢复正常，耗氧速率随之增加，有效促进了线粒体的融合，减少裂变的趋势，使线粒体的功能得以改善，对神经退行性疾病有潜在的治疗价值。
3.2.2 帕金森
帕金森（PD）也是一种多发于老年人的中枢神经变性疾病，以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征。目前，对于PD的发病机制并没有一个准确的认知，但有研究表明[7]，PD的发展与大脑α-突触核蛋白的异常聚集，线粒体功能障碍以及氧化应激等密切相关。线粒体呼吸链复合物I的活性和氧化性能降低会导致自由基的形成，从而使得组织对氧化应激的敏感度增加，造成细胞损伤，此外ATP的合成功能也会遭到破坏，导致细胞的变性和死亡。故利用NMN改善线粒体功能障碍，对PD的治疗也有潜在的作用，另外Lu
Lei [9]在研究中利用鱼藤酮处理的PC12细胞模拟PD细胞模型，验证了NMN能够改善线粒体的能量代谢障碍，减少细胞凋亡恶化，进而论证了NMN可以降低PD样病变的假设。但目前关于NMN对PD的研究尚少，还需要有更多的研究数据对其进行进一步的阐述。
随着年龄增加，血管的结构和功能会发生退行性改变。心脑血管疾病具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多的特点，是一种严重危害人类健康的常见疾病。Tamas Kiss等[10]证明血管衰老与其中的NAD含量消耗有关，利用NAD前体进行给药可以发挥其抗衰老血管作用，促进神经血管单位SIRT1的激活，挽救脑循环中内皮介导的血管舒张并改善脑血供应，缓解血管氧化应激的作用。王凯等[12]研究论证，在抑制血管老化的相关靶点中，SIRTs发挥着重要作用。在补充了NMN的情况下，SIRT1的活性得以增强，可以逆转线粒体功能障碍，降低炎症水平，修复内皮功能障碍，在预防动脉硬化中起着重要作用。
纤维化可发生在多个器官，是许多疾病致残，致死的主要原因。NMN可通过NAD/SIRT1依赖性抑制氧化应激和Smad3乙酰化，从而减轻体内心脏纤维化和体外成纤维细胞活化[13]，它还可以上调SIRT6的表达，抑制心脏的病理性重塑、纤维化和心肌损伤过程，从而起到保护心脏的作用，在防止肝纤维化中NMN通过抑制氧化介导的15-PGDH降解降低PGE2水平，从而抑制HSC（肝星状细胞）激活[14]。在患有糖尿病肾病的机体中，NMN可以通过调节SIRT1和AKT蛋白表达，提高肾小球细胞内源蛋白含量使肾脏的纤维化的程度得到一定缓解[15]。
糖尿病是一种最常见的内分泌代谢疾病，其中促炎细胞因子的释放是导致Ⅱ型糖尿病中胰岛β细胞的衰竭的重要因素[16]。肥胖与Ⅱ型糖尿病的发展相关密切，是Ⅱ型糖尿病的危险因素之一。根据国家统计局和国家卫计委最新统计数据显示，目前，我国的肥胖发病率是非常严峻的，肥胖的人群大约占总数的12%。其中男性肥胖人群大约在4320万，女性则达到了4600多万。肥胖因较高的发病率和会造成身体损害从而导致一系列疾病的生成，已经成为全球性的健康问题。因肥胖引起的脂肪组织功能失调，会促进促炎因子的释放，进而导致胰岛β细胞的衰竭，外源NMN的补充可以通过抑制胰岛细胞IL-1β来增加eNampt的浓度来纠正慢性炎症引导的胰岛功能受损状态，降低炎症水平，保护胰岛进而恢复胰岛素的分泌[17]。在肥胖的治疗上，NMN可以通过SIRT1-NAD信号增强脂肪细胞的脂质分解代谢，利用靶向酶调整脂肪形成[18]。提高肝脏中的NAD含量可以降低脂质水平，减少肝脏脂肪变性和肝酶循环，防止体重增加，为肥胖有关的肝脏疾病或其他肥胖并发症的治疗提供了新思路。
线粒体功能障碍是衰老的特征之一，NAD作为能量代谢和氧化应激适应性反应的关键辅酶，参与各种代谢途径并影响线粒体功能[26]。NAD在细胞内不断合成、分解和回收，以维持细胞内NAD水平的稳定。然而，在衰老过程中，这种分解代谢和合成代谢过程之间的平衡会发生变化，NAD的降解会超过细胞制造NAD的速度[20]。NMN作为关键的天然NAD中间体，能有效的维持细胞内NAD的水平。Mills等[21]对小鼠进行了为期12个月的NMN给药，证明了NMN可以有效缓解小鼠年龄相关的生理衰退，增强能量新陈代谢，且对机体没有任何明显的毒性。这些结果突出了NMN作为有效的人类抗衰老干预的巨大潜力。另外，Miao等[22]人发现，对于女性生殖衰老引起的卵泡和卵母细胞的数量和质量的下降，通过补充NAD前体NMN，可以恢复线粒体功能、增强减数分裂能力、受精能力和随后的胚胎发育潜能，有效地提高和改善母龄卵母细胞的质量。为改善高龄产妇的生殖问题提供了一个潜在的策略方针。
综上所述，NMN作为NAD的一个关键前体，是被多次研究论证的具有抗老功效的新型功能因子，它可以通过增加eNampt和Nampt浓度，提高SIRTs的活性，补充体内NAD水平等方式，调节细胞功能和蛋白质的表达，增强线粒体代谢活力，抑制组织氧化应激，降低促炎因子的释放，从而改善氧化相关的身体机能障碍，延缓衰老。为改善一些退行性疾病和代谢性疾病的治疗提供了新的思路和方向。目前，开发以NMN为活性物质的药物已经成为医学上的一个研究热点，作为人体的内源性物质，其生物安全性高的优点，在功能食品领域也有广阔前景。口服NMN对人体不会产生明显的副作用且耐受性好，这为NMN在保健食品中的添加与应用提供了可行性论证。但现阶段关于NMN的研究还是主要停留在动物实验上，关于临床的一些数据论证较少，不能完全保证其效果和安全性，另外，NMN因合成较为困难，成本高收率低等问题，无法实现工厂化的大规模生产，导致其药物成本高，不便于推进使用。所以需要寻找高效且操作简单的合成方法，降低生产成本。另外因在口服过程中存在的肠道损失量大的问题，还需要对其进行技术的辅助来降低损失，提高利用率，减少额外的费用支出。
参考文献：
[2]
赵娟,
张健,
余志坚,
曹永强,
陈超,
杨贞耐.
烟酰胺单核苷酸的研究及应用进展[J].
食品科技,
2018, 43(04): 257-262.
[4]
廖一波,
吴旻晖,
梁书利,
林影.
烟酰胺磷酸核糖转移酶在大肠杆菌中的表达及催化合成烟酰胺单核苷酸[J]. 现代食品科技,
2021, 37(02): 87-93.
[7]
胡安霞,
尹昌浩,
郭一鸣,
王本玄,
刘星.线粒体功能障碍和氧化应激在帕金森病中的作用[J].
医学综述,
2021, 27(15): 2929-2934.
[10] Kiss
Tamas, Tarantini Stefano, Yabluchanskiy Andriy, Csipo Tamas, Balasubramanian
Priya, Lipecz Agnes, Reglodi Dora, Farkas Eszter, Zhang Xin, Bari Ferenc,
Csiszar Anna, Ungvari Zoltan. Nicotinamide mononucleotide (NMN) treatment
attenuates oxidative stress and rescues angiogenic capacity in aged
cerebromicrovascular endothelial cells: a potential mechanism for the
prevention of vascular cognitive impairment[J]. The FASEB Journal, 2020, 34(S1):1-1.
[11] 王凯, 范小璇, 王欢,
杨永锋,
马思田,
赵晓平.
血管老化发生机制及相关靶点的研究进展[J].实用老年医学, 2021, 35(07):750-753.
[14] 崔奇, 王曼伊, 农琳琳,
翟晓雅,
冯乐平.
NMN在糖尿病肾病大鼠肾脏纤维化中的作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版),
2018, 44(06):1156-1162.
[15] 李青卓, 梅兴国, 吴基良.
NMN在与年龄相关疾病中的研究进展[J]. 湖北科技学院学报(医学版),
2021, 35(03):270-273.
[18] 刘文凤, 雷小灿, 向琼,
廖韦,
夏梦蝶,
彭娟.
烟酰胺单核苷酸对Huh7细胞胆固醇代谢调节作用的研究[J].
中国动脉硬化杂志,
2021, 29(08):668-674.
烟酰胺单核苷酸的合成与应用研究进展
（杭州师范大学 钱江学院，浙江 杭州 310012）
摘 要：烟酰胺单核苷酸（NMN）作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的关键前体，在补充体内NAD水平，增加SIRTs活性等方面有显著的作用，因而对于年龄有关的退行性疾病，代谢性疾病有明显的改善作用，在医学方面有较好的发展前景。本文章通过对近几年NMN相关的研究进行分析，阐述了NMN的基本性质，并针对NMN的合成和在医学上的应用进展进行总结，指出NMN在其中的作用机制，分析现阶段的发展情况和研究进程，并对其未来的发展趋势进行展望。
关键词：烟酰胺单核苷酸；酶促法合成；抗衰老；线粒体功能障碍
Synthesis and
application of nicotinamide mononucleotide
Yu
Hanxiao, Zhu Mengjia, Sun Yan
(Hangzhou
Normal University Qianjiang College, Hangzhou Zhejiang 310012)
Abstract:
Nicotinamide mononucleotide (NMN), as a key
precursor of nicotinamide adenine dinucleotide, has significant effects in replenishing
NAD levels in the body and increasing the activity of SIRTs, and thus has
significant ameliorative effects on age-related degenerative diseases and
metabolic diseases, and has good prospects in medicine. In this article, we
analyze the research related to NMN in recent years, explain the basic
properties of NMN, and summarize the progress of NMN synthesis and application
in medicine, point out the mechanism of NMN's role in it, analyze the current
development and research process, and outlook on its future development trend.
Key
words: Nicotinamide
mononucleotide; Enzymatic synthesis; Anti-aging; Mitochondrial dysfunction
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是一种生物体内普遍存在的传递电子和氢的辅酶，在多个生物催化反应中作为辅助因子和底物存在。作为一种辅酶，NAD和自身其他活化形式在细胞的呼吸作用中参与糖酵解，磷酸戊糖途径，TCA循环等过程，在细胞代谢中发挥着关键性的作用。近年来，随着研究的逐步深入，更多的数据显示[1]，NAD+水平的降低会导致细胞代谢功能的变化和疾病易感性的增加，而恢复NAD+水平可以预防疾病的产生和发展。由于NAD无法通过直接补充的方式增加自身含量，因此补充其前体成为补充NAD的主要方式。烟酰胺单核苷酸（NMN）作为NAD的直接前体，在提高细胞中NAD含量方面起着重要作用[2]。NMN在体内吸收迅速，可以快速提高细胞体内NAD含量，提高神经细胞的存活率，减少细胞的调亡，补充效果好，且摄入NMN对合成途径中的各酶类的活性和功能没有明显的影响，具有一定的生物安全性。对年龄有关的老化退行性疾病，神经退行性疾病，代谢性疾病和抗衰老方面等有着较好的应用价值。
2
NMN的合成制备
目前制备NMN的方法主要可以分为化学合成法和生物法两大类。化学合成法研究的时间较早，主要是以烟酰胺、四乙酰核糖等为原料通过不同的合成步骤进行合成。但由于技术路线复杂，反应条件苛刻等相关问题导致生产成本高，NMN获得率和纯度低，且对环境有一定的污染性，极大得限制了产品的应用和推广。与化学合成法相比，生物法制备NMN具有技术路线简单，操作方便，绿色环保和生产成本低等优点。
目前，酶促法合成NMN的路线主要是以磷酸核糖焦磷酸（PRPP）和烟酰胺为底物在烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT或NAMPRT）的催化下生成NMN的方式。通过人工手段构建NAMPT的突变体或利用含有NAMPT的基因工程菌的方式实现合成的高效转化，从而提高NMN的产量。
Marinescu等[3]提出了一种以烟酰胺（NAM）和乳糖为原料，在大肠杆菌中重组烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）和磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶的双顺反子表达从而生产NMN的生物技术方法。实验将携带杜克雷嗜血杆菌NAMPT基因和来自液化淀粉芽孢杆菌的具有L135I突变的PRPP合成酶的蛋白质表达载体转化到大肠杆菌BL21（DE3）pLysS中，制得NMN产量较高的工程菌体系。
在Marinescu的研究基础上，廖一波[4]等对大肠杆菌系统表达来源Meiothermus
ruber的Nampt进行密码子的优化，在测定该酶酶学特性的基础上进行单酶催化生产NMN。优化后的酶活力在较宽范围的温度和pH下均保持在较高水平，证明优化后的酶适应性强，有利于生产NMN
过程中长时间保持相对稳定。与Marinescu等利用大肠杆菌表达Nampt边发酵边生产的方法相比，产量更高。
Yang Liu等[5]采用PRPP和NAM经Nampt催化合成NMN的方法，对Marinescu实验中的NAMPT基因和PRPP合成酶进行优化，并将其分别整合到染色体的THNARD和PNCC位点上，实现了基因的高效率表达的同时破坏了NMN的潜在降解途径，在此基础上通过RBS（核糖体位结合点）强度改变YgcS的表达水平，发现YgcS基因过度表达的菌株的NMN滴度远高于未表达YgcS的菌株，首次证实了大肠内源性蛋白YgcS对NMN的产生是有益的。为NMN的合成提供了新的条件。
3
NMN的应用研究进展
脑卒中是脑血液循环障碍所引起的急性脑血管疾病，根据循环障碍的区别可分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中。其中缺血性脑卒中是由各种原因引发的局部脑组织供血障碍，导致脑组织缺血和缺氧性的局部病变和坏死，进而引发一系列的神经性损伤疾病，在全部卒中占比80%。脑出血具有较高的发病率和死亡率，且目前没有特别有效的针对性治疗，只能通过控制颅内压，治疗血肿等初级治疗方式进行稳定和控制。Nampt对神经细胞有一定的保护作用，对应的酶产物NMN可通过激活Nampt-NAD+防御系统，改善缺血后细胞组织的代谢状况防止脑缺血诱导的神经细胞凋亡，并促进脑缺血后的血管及神经再生，保护脑神经；对于出血性脑损伤，魏纯纯[9]所在的团队研究表明，NMN可以缓解脑梗后自发性出血的转化，在继发性脑损伤中，NMN急性期给药可以缓解脑出血诱导的脑血肿水平，降低梗死组织中血红蛋白含量和脑血肿周围组织的炎症水平，降低由氧化应激造成的脑组织氧化毒性损伤对脑出血及脑出血转化造成的神经损伤均有较好保护作用，是潜在的抗卒中治疗药物。
3.2.1
阿尔兹海默症
阿尔兹海默症（AD
3.2.2 帕金森
帕金森（PD）也是一种多发于老年人的中枢神经变性疾病，以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征。目前，对于PD的发病机制并没有一个准确的认知，但有研究表明[7]，PD的发展与大脑α-突触核蛋白的异常聚集，线粒体功能障碍以及氧化应激等密切相关。线粒体呼吸链复合物I的活性和氧化性能降低会导致自由基的形成，从而使得组织对氧化应激的敏感度增加，造成细胞损伤，此外ATP的合成功能也会遭到破坏，导致细胞的变性和死亡。故利用NMN改善线粒体功能障碍，对PD的治疗也有潜在的作用，另外Lu
Lei [9]在研究中利用鱼藤酮处理的PC12细胞模拟PD细胞模型，验证了NMN能够改善线粒体的能量代谢障碍，减少细胞凋亡恶化，进而论证了NMN可以降低PD样病变的假设。但目前关于NMN对PD的研究尚少，还需要有更多的研究数据对其进行进一步的阐述。
随着年龄增加，血管的结构和功能会发生退行性改变。心脑血管疾病具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多的特点，是一种严重危害人类健康的常见疾病。Tamas Kiss等[10]证明血管衰老与其中的NAD含量消耗有关，利用NAD前体进行给药可以发挥其抗衰老血管作用，促进神经血管单位SIRT1的激活，挽救脑循环中内皮介导的血管舒张并改善脑血供应，缓解血管氧化应激的作用。王凯等[12]研究论证，在抑制血管老化的相关靶点中，SIRTs发挥着重要作用。在补充了NMN的情况下，SIRT1的活性得以增强，可以逆转线粒体功能障碍，降低炎症水平，修复内皮功能障碍，在预防动脉硬化中起着重要作用。
纤维化可发生在多个器官，是许多疾病致残，致死的主要原因。NMN可通过NAD/SIRT1依赖性抑制氧化应激和Smad3乙酰化，从而减轻体内心脏纤维化和体外成纤维细胞活化[13]，它还可以上调SIRT6的表达，抑制心脏的病理性重塑、纤维化和心肌损伤过程，从而起到保护心脏的作用，在防止肝纤维化中NMN通过抑制氧化介导的15-PGDH降解降低PGE2水平，从而抑制HSC（肝星状细胞）激活[14]。在患有糖尿病肾病的机体中，NMN可以通过调节SIRT1和AKT蛋白表达，提高肾小球细胞内源蛋白含量使肾脏的纤维化的程度得到一定缓解[15]。
糖尿病是一种最常见的内分泌代谢疾病，其中促炎细胞因子的释放是导致Ⅱ型糖尿病中胰岛β细胞的衰竭的重要因素[16]。肥胖与Ⅱ型糖尿病的发展相关密切，是Ⅱ型糖尿病的危险因素之一。根据国家统计局和国家卫计委最新统计数据显示，目前，我国的肥胖发病率是非常严峻的，肥胖的人群大约占总数的12%。其中男性肥胖人群大约在4320万，女性则达到了4600多万。肥胖因较高的发病率和会造成身体损害从而导致一系列疾病的生成，已经成为全球性的健康问题。因肥胖引起的脂肪组织功能失调，会促进促炎因子的释放，进而导致胰岛β细胞的衰竭，外源NMN的补充可以通过抑制胰岛细胞IL-1β来增加eNampt的浓度来纠正慢性炎症引导的胰岛功能受损状态，降低炎症水平，保护胰岛进而恢复胰岛素的分泌[17]。在肥胖的治疗上，NMN可以通过SIRT1-NAD信号增强脂肪细胞的脂质分解代谢，利用靶向酶调整脂肪形成[18]。提高肝脏中的NAD含量可以降低脂质水平，减少肝脏脂肪变性和肝酶循环，防止体重增加，为肥胖有关的肝脏疾病或其他肥胖并发症的治疗提供了新思路。
线粒体功能障碍是衰老的特征之一，NAD作为能量代谢和氧化应激适应性反应的关键辅酶，参与各种代谢途径并影响线粒体功能[26]。NAD在细胞内不断合成、分解和回收，以维持细胞内NAD水平的稳定。然而，在衰老过程中，这种分解代谢和合成代谢过程之间的平衡会发生变化，NAD的降解会超过细胞制造NAD的速度[20]。NMN作为关键的天然NAD中间体，能有效的维持细胞内NAD的水平。Mills等[21]对小鼠进行了为期12个月的NMN给药，证明了NMN可以有效缓解小鼠年龄相关的生理衰退，增强能量新陈代谢，且对机体没有任何明显的毒性。这些结果突出了NMN作为有效的人类抗衰老干预的巨大潜力。另外，Miao等[22]人发现，对于女性生殖衰老引起的卵泡和卵母细胞的数量和质量的下降，通过补充NAD前体NMN，可以恢复线粒体功能、增强减数分裂能力、受精能力和随后的胚胎发育潜能，有效地提高和改善母龄卵母细胞的质量。为改善高龄产妇的生殖问题提供了一个潜在的策略方针。
综上所述，NMN作为NAD的一个关键前体，是被多次研究论证的具有抗老功效的新型功能因子，它可以通过增加eNampt和Nampt浓度，提高SIRTs的活性，补充体内NAD水平等方式，调节细胞功能和蛋白质的表达，增强线粒体代谢活力，抑制组织氧化应激，降低促炎因子的释放，从而改善氧化相关的身体机能障碍，延缓衰老。为改善一些退行性疾病和代谢性疾病的治疗提供了新的思路和方向。目前，开发以NMN为活性物质的药物已经成为医学上的一个研究热点，作为人体的内源性物质，其生物安全性高的优点，在功能食品领域也有广阔前景。口服NMN对人体不会产生明显的副作用且耐受性好，这为NMN在保健食品中的添加与应用提供了可行性论证。但现阶段关于NMN的研究还是主要停留在动物实验上，关于临床的一些数据论证较少，不能完全保证其效果和安全性，另外，NMN因合成较为困难，成本高收率低等问题，无法实现工厂化的大规模生产，导致其药物成本高，不便于推进使用。所以需要寻找高效且操作简单的合成方法，降低生产成本。另外因在口服过程中存在的肠道损失量大的问题，还需要对其进行技术的辅助来降低损失，提高利用率，减少额外的费用支出。
参考文献：
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赵娟,
张健,
余志坚,
曹永强,
陈超,
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食品科技,
2018, 43(04): 257-262.
[4]
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吴旻晖,
梁书利,
林影.
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2021, 37(02): 87-93.
[7]
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尹昌浩,
郭一鸣,
王本玄,
刘星.线粒体功能障碍和氧化应激在帕金森病中的作用[J].
医学综述,
2021, 27(15): 2929-2934.
[10] Kiss
Tamas, Tarantini Stefano, Yabluchanskiy Andriy, Csipo Tamas, Balasubramanian
Priya, Lipecz Agnes, Reglodi Dora, Farkas Eszter, Zhang Xin, Bari Ferenc,
Csiszar Anna, Ungvari Zoltan. Nicotinamide mononucleotide (NMN) treatment
attenuates oxidative stress and rescues angiogenic capacity in aged
cerebromicrovascular endothelial cells: a potential mechanism for the
prevention of vascular cognitive impairment[J]. The FASEB Journal, 2020, 34(S1):1-1.
[11] 王凯, 范小璇, 王欢,
杨永锋,
马思田,
赵晓平.
血管老化发生机制及相关靶点的研究进展[J].实用老年医学, 2021, 35(07):750-753.
[14] 崔奇, 王曼伊, 农琳琳,
翟晓雅,
冯乐平.
NMN在糖尿病肾病大鼠肾脏纤维化中的作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版),
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[18] 刘文凤, 雷小灿, 向琼,
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彭娟.
烟酰胺单核苷酸对Huh7细胞胆固醇代谢调节作用的研究[J].
中国动脉硬化杂志,
2021, 29(08):668-674.
[1] 基金项目：2021年国家大学生创新创业训练计划项目（202110346070）；2020年度浙江省大学生科技创新活动计划暨新苗人才计划项目（2020R427051）
作者简介：俞韩啸（1998年11月），男，本科生
通讯作者：孙燕，教授，从事功能高分子研究。Email: sunyan0702@hznu.edu.cn.
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