葛根素抗肿瘤作用研究进展
黄佳伟1，梁雁2，卢红梅（通讯作者）
（广西农业职业技术大学，广西 南宁530000）
摘要：癌症是当前世界面临的主要问题之一，其发病率和死亡率逐年增加，危害人类生命健康。寻求有效治疗癌症的药物是当前研究热点。葛根素是葛根提取的主要活性化合物，具有抑制肿瘤细胞增殖、转移和侵袭、诱导肿瘤细胞凋亡等作用。葛根素水溶性和脂溶性较差，制成微乳剂和纳米制剂提高其生物利用度。本文对其抗肿瘤作用和剂型进行综述，以期为临床治疗提供理论基础。
关键词：葛根素；肿瘤；研究进展
Research progress on antitumor effect of puerarin
Huang Jiawei ,Liang Yan ,Lu Hongmei
(Guangxi Agricultural Vocational University,nanning 530000,gaungxi,China)
Abstract: One of the major problems facing the world is cancer, whose morbidity and mortality are increasing, endangering human life and health.The current research focus to seek effective therapeutic drugs，Puerarin is one of the main active compounds extracted from Pueraria lobata, which can inhibit tumor cell proliferation, metastasis and invasion, and induce tumor cell apoptosis.Puerarin has poor water solubility and fat solubility,and its bioavailability can be improved by making microemulsion and nano preparations.The article summarizes the antitumor effects and preparations of puerarin in order to provide a theoretical basis for clinical treatment.
Key words:puerarin; tumor; research progress
基金项目：广西农业科技自筹经费项目（Z2019106）
第一作者：黄佳伟，女，讲师，研究生，药理学
通讯作者：卢红梅，女，讲师，研究生，药理学
研究显示，人类患癌率和死亡率正在逐年增加，生命健康受到威胁。因此，了解癌症发病机制以及如何有效的治疗癌症成为临床需要紧急解决的问题之一。具有资源丰富，种类繁多等优点的中草药被广泛的应用于中国传统医学，近年来，具有低毒且高效性的中草药提取物被用于治疗癌症等多种疾病[1]，葛根素主要从葛根中提取出来，属于黄酮类化合物[2]，结构式为8-β-D-葡萄吡喃糖-4'，7-二羟基异黄酮[3]，目前已发现葛根素在抑制破骨细胞生成[4]、减少心肌梗死，保护心肌细胞[5]、抗衰老、清除氧自由基[6]、保护脑部神经[7]、改善胰岛素抵抗[8]等方面具有良好作用。另外，葛根素在肿瘤方面也起到重要作用，主要体现在诱导肿瘤细胞凋亡，抑制增殖、侵袭、迁移，诱导其周期阻滞等方面。研究显示，葛根素存在溶解度低，半衰期短，生物利用度不高的缺点，限制其临床应用。目前针对这这些不足，研究了葛根素的新制剂，大大提高其生物利用度。
因此，本文对葛根素在诱导肿瘤细胞凋亡、抑制增殖、迁移和侵袭、阻滞细胞周期、诱导自噬等方面的作用和新制剂方面进行综述，以期为葛根素在肿瘤方面的应用提供理论基础。
1. 抑制肿瘤细胞增殖
恶性肿瘤具有异常无限增殖的特点，可以破坏器官及组织正常结构，造成患者不愈甚至死亡，抑制癌细胞的无限增殖是治疗癌症的主要策略之一。细胞增殖受细胞周期控制，在各种细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 的相互作用下，形成活性复合物，使得细胞顺利通过各个细胞周期[9]。葛根素具有抑制肿瘤生长和增殖的潜力。葛根素在浓度范围在0.01-10μmol·L-1内以浓度依赖性抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖，发现葛根素起到抑制增殖最大作用的浓度为1μmol·L-1，并使正常的细胞周期进程失控，诱导癌细胞停滞在G2/M期，从而抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖[10]。葛根素调节miR-342/CCND1轴抑制非小细胞肺癌的增殖、侵袭和迁移[11]。葛根素以浓度0.01、0.1、1、10和100 μmol/l作用于人膀胱癌T24和EJ细胞24、48和72小时，发现葛根素以浓度和时间依赖性抑制细胞增殖，100 μmol/l 葛根素作用在细胞72小时后，人膀胱癌T24和EJ细胞增殖活力只有没有加入葛根素的对照组的47%和50%，有效抑制癌细胞的增殖，浓度为100 μmol/l的葛根素作用于人膀胱癌T24细胞24、48和72 h后，处于G0/G1细胞百分比分别增加10.5%、12.8%和17.5%，诱导膀胱癌细胞停滞在G0/G1期，伴随着G2/M期细胞百分比的下降，使癌细胞的细胞周期失控，起到抑制癌细胞增殖的目的[12]。浓度为10、20、40、80、100μmol/L的葛根素作用于食管鳞状癌细胞TE-13时，发现其增殖抑制作用随着浓度的增大而加强，葛根素以浓度为20、40、80μmol/L作用于食管鳞状癌细胞TE-13时，与对照组相比，处于G1期的TE-13细胞数量显著增加，S期和G2期细胞数量显著减少，表明葛根素可以诱导TE-13细胞停滞在G1期，正常的细胞周期失控，从而起到抑制细胞增殖的作用[13]。葛根素2.5 μM、5 μM 和 10 μM对不同人前列腺癌细胞进行MTT实验时，发现在24、48、72时，所有浓度的葛根素均不同程度的抑制前列腺癌细胞DU145和PC3的增殖活力，而正常的前列腺上皮细胞的增殖活力在该浓度下不受影响[14]。0.2和0.5 mM的葛根素以浓度和时间依赖性抑制胰腺癌细胞PDAC的增殖，同时还能抑制癌细胞的菌落形成，Ki67蛋白水平是随着细胞周期变化而变化，在G2/M期较高而G0/G1期较低，与对照组相比，用葛根素处理后的胰腺癌细胞PDAC中Ki67蛋白表达受到抑制，同时，葛根素还能降低与增殖相关的c-Myc蛋白表达水平[15]。浓度为50 mM的葛根素作用于肝癌细胞Bel-7402和Huh7细胞时，抑制肝癌细胞的DNA复制和克隆形成，降低Ki67蛋白表达水平，从而达到抑制其增殖的目的，而同样浓度的葛根素作用于正常肝细胞LO2时，其细胞增殖活力不受影响[16]。与没有加入葛根素的对照组相比，浓度为1-4 mM的葛根素作用于人宫颈癌Hela细胞24h、48h、72h，增殖活力受到抑制，表明葛根素可以以剂量和浓度依赖性抑制其增殖[17]。
2. 诱导肿瘤细胞凋亡
蛋白酶的半胱天冬酶家族成员在细胞凋亡的启动和执行中起到重要作用。线粒体膜电位的变化是线粒体诱导细胞凋亡的早期标志性体现，线粒体中的促凋亡分子，比如细胞色素c，会被释放到细胞质中，激活caspase-3[18]，细胞凋亡信号激活后，引起caspase-2、caspase-8表达水平增加[19]，肿瘤细胞处于高氧化应激状态时，会诱导癌细胞增殖、转移和血管生成。Bcl-2和Bax作为Bcl-2家族的两个成员，分别起到抑制和促进细胞凋亡的作用。当Bcl-2在细胞中相对占优势时，Bcl-2会与Bax形成异二聚体，从而抑制细胞凋亡。然而，当Bax在细胞中占优势时，Bax本身会形成同源二聚体，诱导细胞凋亡[20]。葛根素以15、30和60μg/ml浓度作用于结肠癌细胞时，诱导细胞凋亡数量增加，caspase-3和caspase-9的表达水平逐渐上调，Bad和Bax的表达水平以浓度依赖性方式显著增加，而Bcl-2的表达水平显著降低，表明葛根素诱导结肠癌细胞凋亡可能是通过线粒体介导的凋亡途径[21]。研究表明，NF-κB和c-Jun信号通路参与到葛根素诱导肿瘤细胞凋亡的过程中[22]。同时，细胞内ROS是诱导细胞凋亡过程中信号级联反应的重要介质。经葛根素处理的肝癌细胞SMMC7721细胞因ROS产生氧化应激，导致JNK活化，诱导细胞凋亡，激活SMMC7721细胞的凋亡途径的Fasl，进一步激活caspase-8导致细胞凋亡[23]。葛根素下调PI3K和p-Akt的表达水平，通过抑制NF-κB磷酸化来抑制NF-κB活性，降低Bcl-2的表达水平，达到诱导乳腺癌细胞凋亡的目的[24]。人肝癌HepG2细胞受到不同浓度的葛根素的影响，细胞内的凋亡因子Cleaved Caspase-3、Bax、Beclin1、LC3-I、LC3-Ⅱ表达水平明显升高，通过抑制Akt/mTOR/Beclin1通路进而诱导其凋亡[25]。线粒体依赖性细胞凋亡是诱导细胞凋亡的重要途径，干扰该通路可抑制细胞凋亡。研究发现葛根素可以诱导Cleaved Caspase-3、Bax蛋白表达，降低Bcl-2表达水平，诱导Bcl-2/Bax失衡使得线粒体介导的胰腺癌细胞凋亡[26]。葛根素可以抑制多发性骨髓瘤细胞H929增殖和促进细胞凋亡可能通过抑制PI3K/AKT信号通路、上调Cleaved Caspase-3蛋白表达及下调Bcl-2蛋白表达有关[27]。葛根素以10、20、40μmol/L浓度处理宫颈癌Hela细胞72h后，细胞凋亡率下降至14.43±1.00、33.25±1.65、44.8±4.25，与没有加入葛根素的对照组相比，明显增加凋亡细胞数量，葛根素对IL-6信号通路的相关蛋白表达水平影响实验表明，p-STAT3/STAT3以及Bcl-2蛋白的表达水平以浓度梯度依赖的方式显著下降，表明葛根素可能通过IL-6/STAT3信号通路抑制宫颈癌细胞凋亡[28]。葛根素在激活TGF-β/Smad受体[29]和Keap1/Nrf2/ARE[14]信号通路的条件下，促使Bcl-2表达水平下调和上调Caspase3的表达水平，从而诱导前列腺癌PC3细胞凋亡。100 μg/ml的葛根素可以明显增加膀胱癌细胞T24的Bax蛋白表达水平，降低Bcl-2蛋白表达，Bax/Bcl-2比值明显升高，从而诱导细胞凋亡[30]。葛根素通过抑制 PI3K蛋白、Akt蛋白、mTOR蛋白表达、继而诱导HPV阳性HeLa宫颈癌细胞凋亡[17]。葛根素可以有效诱导铂耐药卵巢癌细胞凋亡，使得Bcl-2、Bcl-xL和Bax蛋白表达水平降低，起到抑制Wnt信号传导从而诱导细胞凋亡的作用[31]。
3. 抑制肿瘤细胞迁移和侵袭
上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是上皮细胞获得间充质表型和行为的细胞过程，细胞表现出成纤维细胞样形态和细胞结构，并增强细胞迁移能力，在肿瘤侵袭过程中，观察到许多信号通路的异常激活和失活，而这些通路负责调节EMT过程[32]。当肿瘤细胞发生EMT时，E-cadherin表达下降，vimentin和 N-cadherin蛋白增多[33]。肿瘤细胞的转移和血管侵袭是造成肿瘤转移至其他器官，形成多处病灶，最终导致病患死亡的重要原因。葛根素增加肝癌细胞Bel-7402和Huh7两个细胞的E-cadherin蛋白质和mRNA表达水平，同时抑制vimentin和N-cadherin蛋白的表达，从而起到抑制肝癌细胞EMT过程，小鼠经葛根素治疗六周后，肝脏肿瘤转移结节数量较少，且体积较小，对小鼠正常的肝脏组织无损伤[16]。葛根素可以抑制细胞迁移、侵袭并上调E-Cadherin表达水平、下调 Vimentin和α-SMA表达，通过调节MAPK/ERK信号通路抑制人视网膜母细胞瘤细胞EMT进程，从而抑制其侵袭和转移[34]，以浓度依赖性抑制胰腺癌细胞的迁移和侵袭，降低α-SMA蛋白表达水平，增加E-cadherin蛋白表达水平[15]。MMP-2和MMP-9蛋白是基质金属蛋白酶家族的重要成员之一，可以降解正常组织细胞周围的细胞外基质，MMP-2和MMP-9蛋白表达水平升高，预示着肿瘤细胞正在进行侵袭和转移[35]。葛根素可以明显降低人炎性因子肿瘤坏死因子-α诱导的小细胞肺癌H446细胞中两个蛋白的表达水平[36]，起到抑制侵袭和迁移的作用。当浓度为1 mmol/L、2 mmol/L和3 mmol/L的葛根素作用在A549细胞，经过48 h，非小细胞肺癌A549细胞迁移率和穿膜细胞数大大降低，并降低MMP-2和MMP-9蛋白表达水平，起到抑制A549细胞转移和侵袭的目的[37]。120μg·ml-1的葛根素作用于膀胱癌UMUC-3细胞时，细胞穿膜数大大降低，P53高表达往往与肿瘤淋巴结转移和不良预后呈正相关，研究表明葛根素可以抑制p53 m RNA、蛋白表达，从而抑制膀胱癌细胞的增殖和侵袭[38]。
4. 诱导细胞自噬
在正常细胞中，自噬通过维持微环境的基因组稳定来抑制肿瘤生长。自噬是细胞凋亡的重要调节过程，尤其是在抗肿瘤治疗的作用机制中。一旦肿瘤形成，自噬的失衡会促进肿瘤的生长。在自噬中，ERK/MAPK、PI3K/MAPK等信号通路发挥着重要作用[39]。葛根素可以抑制非小细胞肺癌Akt和ERK磷酸化，ATG5（自噬蛋白5）的表达水平以浓度依赖性逐渐上调，LC3 是一种常用的自噬标志物，实验发现LC3-I表达水平降低，Akt和ERK的磷酸化水平以剂量依赖性方式降低，表明葛根素以PI3K/Akt和MAPK/Erk1/2信号通路诱导细胞自噬[40]。葛根素可以浓度依赖性诱导HepG2细胞自噬，5μmol/L葛根素可以显著诱导细胞自噬，给药浓度达到20μmol/L时，极显著诱导细胞自噬，LC3II蛋白和Beclin1和ATG7（自噬蛋白7）蛋白表达水平增加，并通过PI3K/AKT/mTOR通路诱导细胞自噬[41]。
5. 葛根素的制剂
葛根素属于异黄酮类化合物，B环受到吡喃环羰基的立体位阻影响，形成一个很大的共轭结构，在空间上近似平面结构，7,4'位的两个酚羟基可以形成分子间氢键，提高葛根素的分子间作用力和熔点[42]。葛根素的化学结构特性导致其水溶性和脂溶性较差，进而口服吸收效果不佳，生物利用度低，多以原形通过粪便排出体外，只有少部分吸收入血并分布到人体各个组织器官[43]，导致其在临床的应用大大受到限制。为了解决葛根素的溶解度低的问题，临床注射时，会加入丙二醇、乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮等助溶剂，静脉给药后，会引起血管内溶血，发热、过敏等药物不良反应，此外，葛根素半衰期短，因此需要频繁或者大剂量注射。因此，寻找新的剂型，使葛根素生物利用度提高，减少不良反应是目前葛根素开发和利用的研究热点。
5.1微乳剂
微乳剂已被证明可有效提高水溶性差药物的生物利用度，微乳液是热力学稳定的透明体系，由油相、水相和表面活性剂组成[44]。结合磷脂复合物技术，将葛根素和磷脂混合溶于乙醇中，搅拌加热1h，蒸干滤液，得到的葛根素磷脂复合物微乳在大鼠的相对口服生物利用度是单用葛根素的3.16倍[45]。采用乳糜微粒阻断法制成葛根素磷脂复合物微乳，通过HPLC测定大鼠血浆中葛根素浓度，发现其脂溶性增大，而且在淋巴的转运效率高于其他的微乳[46]。在经过包括膜水合、超声浴和膜挤出后，得到脂质体葛根素，提高了葛根素的生物利用度[47]。
5.2纳米制剂
纳米粒子是亚微米级药物递送系统，具有控制药物释放、避免药物降解或泄露、靶向性好、可以提高药物生物利用度等优点[48]。采用离子凝胶法制备的葛根素壳聚糖纳米粒，可以有效包裹葛根素，避免肠道的首过效应，显著增强葛根素在小肠和结肠的吸收，加大药物吸收面积，具有明显的缓释作用，将葛根素的生物利用度有效提高4.4倍[49]。液晶纳米粒是具有两亲性的脂质和水自发形成的闭合脂质双层纳米分散体系，类似生物膜，大大增加药物的吸收，采用薄膜分散法制成的葛根素纳米粒，包封率大于90%，使得药液不易泄露，制剂稳定，提高在鼻腔的生物利用度[50]。葛根素的RGD修饰和聚乙二醇化固体脂质纳米颗粒，静脉给药后，葛根素的生物利用度从52.93提高到176.5mg·h/mL，而且使得葛根素在心脏和血液的药物浓度高于其他部位[51]。以纳米颗粒甘草次酸-PEG-PBLA通过疏水作用与葛根素结合形成化合物，明显提高葛根素的水溶性、生物活性和半衰期，可以靶向至肝脏，持续释放，提高肝脏中葛根素的浓度[52]。包封在PEG-PE胶束里的葛根素具有持续释放药物的作用，与游离葛根素相比，作用时间延长并提高生物利用度，对于需要长期服药的慢性心血管疾病来说，可以减少服药次数[53]。药物纳米晶自稳定pickering乳（NSSPE），作为治疗物质和乳剂稳定剂，可以将难溶于水的药物纳米晶体吸附在油水界面，形成以含有药物的饱和油为核心的独特的核壳结构，与其他常规乳剂相比，不含其他表面活性剂和高分子稳定剂，减少了化学油的用量，葛根素NSSPE的相对生物利用度显著高于葛根粗粉混悬剂和表面活性剂乳剂，大大提高口服生物利用度[54]。与液体制剂相比，固体制剂更加稳定，更适合于工业化大规模生产、运输、储存和临床应用。采用羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）作为固体载体，制成的葛根素固体NSSPE，可以保持重构后乳液液滴的原始外观和大小，且具有与液态NSSPE相同的核壳结构，纳米晶的粒径界面吸附率也没有明显变化，乳滴尺寸、粒径和吸附率均与液态NSSPE一致，稳定性提高[55]。葛根素NSSPE在大鼠体单向肠灌流模型中，利用高效液相色谱法来测定葛根素的浓度，发现在小肠内其浓度显著高于原料药和普通乳，大大提高葛根素在小肠的浓度[56]。
6.结语与展望
葛根素是有潜力的中药活性化合物，具有强大的抗癌活性。研究表明，葛根素能够促进肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖、侵袭、迁移，其作用机制尚未明确，为了更好为临床服务，继续研究抗癌机制和作用靶点是很有必要的，使得葛根素的药理作用和机制得到进一步论证，抑制肿瘤的基因和通路更多被探知，更多治疗靶点被探知。葛根素水溶性差，不易被人体吸收，生物利用度差，新型药物剂型的出现，使得葛根素的生物利用度大大提高，为葛根素的临床实际使用提供便利。
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