对羟基苯甲酸法合成对羟基苯甲腈工艺研究

　　

对羟基苯甲酸法合成对羟基苯甲腈工艺研究

王教飞[1]^*

南通江山农药化工股份有限公司，江苏 南通 226000

摘 要：研究了对羟基苯甲酸法制备对羟基苯甲腈的合成工艺，首先以对羟基苯甲酸和甲醇为起始原料合成了对羟基苯甲酸甲酯，然后经氨化反应制备了对羟基苯甲酰胺，最后经光气化脱水反应制备得到目标产物对羟基苯甲腈。并对各步反应条件进行了详细研究，确定了最佳反应条件。在优化的条件下，HPLC产品含量：97.5%，总收率：81.2%。所用工艺条件相对温和、原料更加简单易得、便于生产操作、适合工业化。

关键词：对羟基苯甲酸；对羟基苯甲酰胺；对羟基苯甲腈；脱水；氨化反应

Study on Synthesis of p-Hydroxybenzonitril from p-Hydroxybenzonic

WANG Jiao-fei^1*

Jiangshan Pesticide Chemical Co., Ltd Nantong, 226000, China

Abstract: The synthesis process of p-hydroxybenzonitrile by p-hydroxybenzoic was studied. Firstly, methyl p-hydroxybenzoate was synthesized from p-hydroxybenzoic and methanol, then p-hydroxybenzoamide was prepared by ammoniation reaction, and finally p-hydroxybenzonitrile was prepared by photogasification dehydration. The reaction conditions of each step were studied in detail, and the optimum reaction conditions were determined. Under the optimized conditions, the content of HPLC product was 97.5% and the total yield was 81.2%. The process conditions used are relatively mild, the raw materials are easier to obtain, convenient for production and operation, and suitable for industrialization.

Key words： p-hydroxybenzonic; p-hydroxybenzenemethanamide; p-hydroxybenzonitrile; dehydration; ammoniation reaction

对氰基苯酚又称对羟基苯甲腈(p-hydroxybenzonitrile)，是有机磷杀虫剂、杀螟腈和苯腈磷和除草剂溴苯腈的中间体，同时也是液晶材料、香料等的中间体^[1-3]。其酯化反应中间体对羟基苯甲酸甲酯能够抑制微生物细胞的电子传递与呼吸酶的活性，造成微生物细胞膜的破坏，进而对微生物产生灭杀效果，具有良好的抑菌作用，常作为医药工业、食品工业、化妆品等的防腐，被广泛应用^[4-5]。对羟基苯甲腈有多种制备方法，其中有对甲酚法、对羟基苯甲酸法和对羟基苯甲醛法等^[6-7]。关于腈类化合物的制备方法的报道也较多，常采用的制备方法之一是酰胺脱水法，其具有条件温和、脱水快捷等优点^[8]，但是对羟基苯甲酰胺价格高，不是工业选择的最佳原料。本文选用了催化活性高，副反应少，操作方便，酯化收率高，催化可以重复利用，稳定性好的浓硫酸作为催化剂合成了对羟基苯甲酸甲酯^[9-10]。再经历胺化反应合成了对羟基苯甲酰胺，考察了对反应有重要影响的相关因素，得出了最佳反应条件，并继续合成了对羟基苯甲腈。本工艺易于工业化生产，相关反应见图1：

图1 反应方程式

Fig.1 The reaction equation

1实验部分

1.1 仪器与试剂

7890B气相色谱仪：美国安捷伦；1260Ⅱ液相色谱仪：美国安捷伦；标准磨口玻璃仪器：欣维尔玻璃仪器有限公司；电动搅拌器：上海科兴仪器有限公司。

对羟基苯甲酸（上海易恩化学技术有限公司，含量：99.0%）、甲醇（南通润丰石油化工有限公司，含量：99.9%）、乙腈（上海易恩化学技术有限公司，含量：99.8%）、氮氮二甲基甲酰胺（上海源叶生物科技有限公司，含量：99.5%）、三光气（如东易昌化工有限公司，含量：98.0%）、甲苯（南通润丰石油化工有限公司，含量：99.5%）；浓硫酸（成都渝荣化工有限公司，含量：98.0%）、氨气（山东韶华气体有限公司，含量：99.9%）。

1.2 合成

1.2.1酯化反应

将对羟基苯甲酸150 g和甲醇600 g（质量比为1:4）投入2000 ml四口烧瓶中。滴加加入催化剂浓硫酸3 g，升温至全回流，回流时间1 h。控制回流比（3:1）采出，反应时间达到4 h时反应液水分降至0.9%，转化率≥98%。降温至-5 ℃，并保温30 min，过滤，滤饼用150 g甲醇淋洗两次。滤饼放入60 ℃烘箱干燥，得对羟基苯甲酸甲酯。

1.2.2氨化反应

将上述对羟基苯甲酸甲酯100 g，水400 g加入1000 ml高压反应釜中，通入氨气17.16 g，使反应体系密闭。升温至70 ℃，反应7 h。将反应液倒入1000 ml四口瓶中。在-0.09 MPa下脱除反应液中的氨气和水。将反应液冷却至25 ℃，并保温30 min，过滤，滤饼用50 g水洗涤。滤饼放入90 ℃烘箱干燥，得对羟基苯甲酰胺。

1.2.3光气化脱水反应

在1000 ml四口烧瓶中加入乙腈520 g，三光气135.34 g，配制三光气/乙腈溶液。

将上述对羟基苯甲酰胺150 g，氮氮二甲基甲酰胺3 g和乙腈600 g加入2000 ml四口烧瓶中。升温至30 ℃，滴加三光气/乙腈溶液，滴加时间为1 h，滴加完毕后升温至80 ℃反应2 h。在-0.09 MPa下脱除乙腈，脱溶结束后，加入甲苯360 g和水40 g，搅拌升温至85 ℃左右全溶后，保温30 min。降温至0℃，保温30 min。过滤，滤饼用50 g甲苯洗涤。滤饼投入500 ml四口烧瓶中，在-0.095 MP下，脱溶得到对羟基苯甲腈产品。

2 结果与讨论

2.1 酯化反应

2.1.1浓硫酸用量对收率的影响

采用酯化反应实验方案，反应时间设定为4 h，对羟基苯甲酸100 g，甲醇400 g，反应温度72 ℃，改变硫酸用量，其对收率的影响见表1。

表1 硫酸用量对收率的影响

Table1 Effect of amount of H₂SO₄ on yield

催化剂用量/(g)	0.5	1	1.5	2	2.5	3	3.5
收率/%	91.27	95.33	96.17	98.29	98.23	98.26	97.85

从表1可看出，在0.5%~2%催化剂用量范围内，收率随着硫酸催化剂用量的增加而明显增加。在催化剂用量2%时收率达到98.29%，再增加催化剂的量收率不再上升。从经济的角度，催化剂用量选2%为宜。

2.1.2 原料配比对收率的影响

主要原料的配比不仅对收率有影响，而且影响生产成本，此步反应的主要原料是对羟基苯甲酸和甲醇，本实验验证了原料比例对收率的影响，实验结果见表2。

表2 原料配比对收率的影响

Table2 Effect of raw material ratio on yield

m（对羟基苯甲酸）：m（甲醇）	1:1	1:2	1:3	1:4	1:5	1:6
收率/%	57.38	76.24	89.17	98.29	98.27	98.34

从表2可看出，在对羟基苯甲酸和甲醇质量比为1:1~1:4范围内，随着甲醇用量的增加，收率不断增加，当对羟基苯甲酸与甲醇质量比为1:4时收率达到最高，继续增加甲醇用量，收率不再增加。因此，对羟基苯甲酸与甲醇的质量比宜选择1:4。

2.1.3 反应时间对反应的影响

反应时间是影响此步反应的重要因素，本实验验证了反应时间对收率的影响，实验结果如表3所示。

表3 时间对收率的影响

Table3 Effect of time on yield

反应时间/(h)	1	2	3	4	5	6
收率/%	75.31	85.37	94.27	98.34	98.23	99.75

从表3可看出，反应时间对此步骤有明显的影响，1~4 h范围内，产物含量和收率随着反应时间的增加均明显增加。但是继续增加此步骤的反应时间，反应收率开始下降。可能是随着反应的进行副反应逐渐增加导致。从收率和能耗的角度考虑，反应时间首选4 h。

2.2 氨化反应

2.2.1反应时间对收率的影响

采用氨化反应实验反应，对羟基苯甲酸甲酯100 g，氨气：17.16 g，反应温度设定为70 ℃，改变反应时间，其对收率的影响见表4。

表4 时间对反应收率的影响

Table4 Effect of time on yield

反应时间/h	5	6	7	8	9	10
收率/%	61.27	75.72	86.33	85.28	67.34	60.44

从表4可看出，在5~7 h范围内，氨化反应的收率随着反应时间的增加而明显升高，当反应时间达到7 h，收率最高到达86.33%，随着反应时间的继续增加，对羟基苯甲酰胺的收率不增反降。因此，7 h是氨化反应的最佳时间。

2.2.2反应温度对收率的影响

按照氨化反应实验步骤，反应时间7 h，对羟基苯甲酸甲酯100 g，氨气：17.16 g，改变反应温度，其对收率的影响见表5。

表5 反应温度对收率的影响

Table5 Effect of reaction temperature on yield

反应温度/℃	60	65	70	75	80	85
收率/%	54.38	79.27	86.69	86.29	75.24	64.71

从表5可看出，在60~70 ℃反应温度增加，产物收率不断增加，70 ℃时达到86.69%，温度继续升高， 收率开始下降。综上所述，氨化反应宜选择温度为70 ℃。

2.2.3催化剂对收率的影响

按照氨化反应实验步骤，对羟基苯甲酸甲酯100 g，氨气：17.16 g，反应温度70 ℃，反应时间7 h，改变催化剂种类，其对收率的影响见表6。

表6 催化剂种类对收率的影响

Table6 Effect of amount of Catalyst type on yield

催化剂种类	氯化亚铜	氯化铜	硫酸铜	无
收率/%	85.29	86.69	86.19	86.42

从表6可看出，催化剂对氨化反应基本没有影响，从经济和三废处理的角度，氨化反应不宜使用催化剂。

2.2.4氨气用量对收率的影响

按照氨化反应实验步骤，对羟基苯甲酸甲酯100 g，反应温度70 ℃，反应时间7 h，改变氨气用量，其对收率的影响见表7。

表7 氨气用量对收率的影响

Table7 Effect of amount of ammonia on yield

n氨水：n对羟基苯甲酸甲酯	1.2:1	1.3:1	1.4:1	1.5:1	1.6:1	1.7:1	1.8:1
收率/%	79.38	81.57	82.79	84.34	86.69	86.64	84.14

从上表分析得出，随着氨气用量的增加，收率也在增加，当氨气与对羟基苯甲酸甲酯的物质的量比为1.6:1时收率达到86.69%，但继续增加氨气用量，氨化反应的收率反而呈现下降趋势。原因应该是氨气不但是反应物，而且其溶解在水中又是溶剂，其用量较少时氨气量达不到最佳反应量，收率较低；但当其用量过多时降低了反应体系中其它反应物的浓度，进而降低了反应速率，使收率下降。因此，氨气与对羟基苯甲酸甲酯的物质的量比为1.6:1。

2.2.5结晶温度对收率的影响

氨化反应生成的产品对羟基苯甲酰胺在水中具有良好的溶解度，需要降温后才能析出产品，而结晶温度对胺化反应收率和产品品质具有显著影响。为了达到最佳实验效果，本实验改变结晶温度，验证其对胺化反应收率和产品品质的影响。按照氨化反应实验步骤，对羟基苯甲酸甲酯100 g，反应温度70 ℃，反应时间7 h，改变氨气用量，其对收率和产品品质的影响见表8。

表8 结晶温度对产品品质和收率的影响

Table8 Effect of temperature on product quality and Yield

结晶温度/℃	15	20	25	30	35	40	45
收率/%	86.33	86.52	86.22	84.15	71.59	43.75	20.41
含量/%	96.17	97.26	99.16	99.13	99.34	99.27	99.21

从表8可看出，随着结晶温度的增加，氨化反应收率不断降低，当结晶温度达到20 ℃收率明显降低。但与此同时，产品含量却呈现上升趋势，在结晶温度达到25 ℃时，含量增加趋于平缓。从能耗、反应的收率和对羟基苯甲酰胺品质角度考虑，氨化反应结晶温度宜选择25 ℃。

2.3 光气化脱水反应

2.3.1三光气用量对收率的影响

所示按照脱水反应实验步骤，对羟基苯甲酰胺100 g，滴加温度30 ℃，滴加时间1 h，反应温度80 ℃，反应时间2 h，改变三光气用量，其对收率的影响见表9。

表9 三光气用量对收率的影响

Table9 Effect of amount of Triphosgene on yield

n三光气：n对羟基苯甲酰胺	0.30:1	0.33:1	0.36:1	0.39:1	0.42:1	0.45:1	0.48:1
收率/%	84.39	86.79	90.27	93.30	95.17	95.01	94.73

理论上，三光气与对羟基苯甲酰胺的物质的量比为0.33:1，实验发现，在此条件下对羟基苯甲酰胺不能完全反应，不但收率低，且因为对羟基苯甲酰胺难以与对羟基苯甲腈分离，造成产品纯度差。当两者物质的量比达0.42:1 时，收率最高，继续采用增加其用量的方法，反而造成了收率的降低。因此，三光气与对羟基苯甲酰胺的物质的量比为0.42:1。

2.3.2催化剂用量对收率的影响

光气化反应一般需要有机碱做催化剂，氮氮二甲基甲酰胺是最常用的催化剂，催化剂用量决定反应的效果，本实验通过改变催化剂用量，验证其对收率的影响。按照脱水反应实验步骤，对羟基苯甲酰胺100 g，滴加温度30 ℃，滴加时间1 h，反应温度80 ℃，反应时间2 h，改变氮氮二甲基甲酰胺用量，其对收率的影响见表10。

表10 催化剂用量对收率的影响

Table10 Effect of catalyst dosage on Yield

催化剂用量/(g)	0.0	0.5	1.0	1.5	2.0	2.5	3.0
收率/%	2.51	51.27	75.28	91.51	95.24	95.21	95.16

从表10可看出，在0.0%~2.0%催化剂用量范围内，对羟基苯甲腈的收率随着氮氮二甲基甲酰胺催化剂用量的增加而明显。在催化剂用量为2.0%时收率达到95.24%，再增加催化剂的量收率不再上升。从经济的角度，催化剂用量选2.0%为宜。

2.3.3 原料配比对收率的影响

主要原料的配比不仅对收率有影响，而且影响生产成本，此步反应的主要原料是乙腈和对羟基苯甲酰胺，本实验验证了原料比例对收率的影响，实验结果见表11。

表11 原料配比对收率的影响

Table11 Effect of raw material ratio on yield

m（对羟基苯甲酰胺）：m（乙腈）：	1:0	1:2.5	1:5	1:7.5	1:10	1:12.5
收率/%	65.21	70.12	88.22	95.21	95.20	95.14

从表11可看出，随着乙腈用量的增加，收率不断增加，当乙腈和对羟基苯甲酰胺质量比为1:7.5时收率达到最高，继续增加乙腈用量，收率不再增加。因此，对羟基苯甲酰胺和乙腈质量比优择1:7.5。

2.3.4 反应时间对反应的影响

反应时间是影响此步反应的重要因素，本实验通过改变脱水时间，验证了脱水时间对收率的影响，实验结果见表12。

表12 时间对收率的影响

Table12 Effect of time on yield

反应时间/(h)	0.5	1.0	1.5	2.0	2.5	3.0
收率/%	27.69	80.21	84.27	95.17	95.11	94.37

从表12可看出，反应时间对此步骤有明显的影响，1~2 h范围内，随着脱水反应时间的增加，对羟基苯甲腈的含量和收率均增加明显。但是继续增加反应时间，反应收率略有下降。可能是随着反应时间的增加副反应增加导致。从收率和能耗的角度考虑，反应时间首选2 h。

3 结论

本文以对羟基苯甲酸为原料，经酯化反应、氨化反应及光气化脱水合成了对羟基苯甲腈。其中，酯化反应对羟基苯甲酸与甲醇的质量比为1:4，硫酸催化剂用量为对羟基苯甲酸用量的2%，反应时间为4 h；氨化反应的反应时间为7 h，反应温度75 ℃，结晶温度25 ℃，氨气用量为对羟基苯甲酸甲酯用量的1.6倍当量，不使用催化剂；光气化脱水反应三光气用量为对羟基苯甲酰胺用量的0.42倍当量，催化剂用量为2.0%，对羟基苯甲酰胺和乙腈质量比为1:7.5，反应时间为2 h。最终得到的对羟基苯甲腈含量：97.5%，总收率：81.2%。本实验采用了廉价易得的原料，简洁的工艺路线，温和的反应条件，使实验过程更加简单和安全，降低了设备要求，得到了高纯度的对羟基苯甲腈，合成工艺更适合工业化生产。

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收稿日期：- - -

作者简介：王教飞(1987-)，男，江苏南通人，硕士，工程师，有机合成和工程方向，主要从事农药及农药中间体研究。

通信联系人： 王教飞，E-mail: wangjiaofei@163.com，13646231873，江苏省南通市开发区林肯公园，226000。

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