许家琦1,2*，孔秀芹1,2，高小春1,2
（1.泰州医药高新技术产业开发区（泰州市高港区）医药产业管理办公室科创人才中心，江苏 泰州 225300；
2.江苏华创医药研发平台管理有限公司，江苏 泰州 225300）
摘要：中成药重金属和有害元素残留可导致健康风险，加强对中成药重金属和有害元素的监控尤为必要。电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）以其高灵敏度、低检出限、可同时进行多元素检测等显著优势，已广泛应用于中成药元素分析。本文综述了近年来ICP-MS技术在不同剂型中成药的重金属和有害微量元素检测中的应用，为中成药质量控制和临床用药安全提供科学依据。
关键词：ICP-MS；中成药；重金属和有害元素；检测
中图分类号：R28 文献标识码：A
Brief Description of the Application of ICP-MS in The Determination of Heavy Metals and Harmful Elements in Chinese Patent Medicines
Xu Jiaqi1,2*, Kong Xiuqin1,2，Gao Xiaochun1,2
(1.Science and Technology Innovation Talent Center, Taizhou Medical High-tech Zone (Gaogang District, Taizhou City) Medical & Pharmaceutical Industry Management Office, Taizhou 225300, China;
2.Jiangsu Huachuang Pharmaceutical R & D Platform Management Co. Ltd, Taizhou 225300, China)
Abstract: The residues of heavy metals and harmful elements in Chinese patent medicines can lead to health risks. It is particularly necessary to strengthen the monitoring of heavy metals and harmful elements in Chinese patent medicines. Inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) has been widely used in elemental analysis of Chinese patent medicines due to its advantages of high sensitivity, low limit of detection and simultaneous detection of multiple elements. This article reviews the application of ICP-MS in the determination of heavy metals and harmful elements in different dosage forms of Chinese patent medicines in recent years, so as to provide scientific basis for the quality control and clinical medication safety of Chinese patent medicines.
Key words: ICP-MS; Chinese patent medicine; heavy metal and harmful element; determination
中成药是我国历代医家创造和总结的有效方剂的精华，长期以来为维护人类身体健康发挥了重要作用。然而，近年来部分中成药重金属和有害微量元素超标问题引起了公众对中成药用药安全的广泛关注。由于中成药能直接供患者使用，中成药原辅料来源的安全性风险和加工过程中的外源性污染均可通过服用进入人体，从而威胁生命健康[1]。因此，加强对中成药重金属和有害微量元素的控制，建立高效、准确的检测方法，对于提升中成药质量、促进我国中药产业可持续发展具有重要意义。
常用的金属元素测定方法包括紫外-可见分光光度法、原子吸收分光光度法、原子荧光光度法、电感耦合等离子体质谱法等。其中电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）灵敏度和准确度高，具有选择性好、检出限低、线性动态范围宽、体效小、多元素同时测定等特点[2]，适用于各类药品从痕量到微量的元素分析，尤其是痕量重金属元素的测定[3]。本文就近年来ICP-MS技术在中成药重金属和有害微量元素检测中的应用作一概述，以供研究者参考。
1 ICP-MS技术在中成药中的应用
中成药传统剂型包括汤剂、丸剂、散剂、膏剂、酒剂、茶剂等剂型，随着现代制药技术的进步，中成药发展出片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等新剂型。ICP-MS技术在中成药不同剂型中的应用范围不断扩大。
1.1 丸剂
丸剂是重要的中成药剂型，2020年版《中国药典》收载各类丸剂398首，占比24.69%[4]，因此ICP-MS技术在丸剂中的应用也较多。熊江云等[5]采用ICP-MS法建立了测定人参健脾丸中铅、砷、汞、镉、铜含量的方法，方法准确、灵敏，为制定限量标准提供了参考。丁银平等[6]采用仿生提取ICP-MS法建立了柏子养心丸中可溶性汞的含量测定方法，并对来源于49家企业的49个批次的样品进行了检测，结果显示所有样品均超出规定限度，为柏子养心丸的安全性评价提供科学依据。石巧玲等[7]采用ICP-MS法建立了加味左金丸中镉、铅、砷等26种无机元素的测定方法，经验证方法准确可行，为加味左金丸的质量研宄和临床用药安全提供了试验基础。李成森等[8]采用ICP-MS法对五海瘿瘤丸中铅、镉、砷等17种重金属及有害元素进行含量测定和分析，并对仿生提取能溶出的元素进行了健康风险评估，结果表明总体无重大重金属及有害元素残留风险，在质量稳定的情况下，五海瘿瘤丸用药安全可得到保障。
1.2 片剂
汪建君等[9]采用ICP-MS法建立了同时测定清火栀麦片/胶囊中锂、钒、铬等25种元素残留量的方法，经验证该方法简便、灵敏、准确，可为风险监控提供技术参考。于桂芳等[10]采用ICP-MS法建立了银怡片中钙、砷、汞、铅的含量测定方法，经验证方法快速、灵敏、准确，可用于银怡片的质量控制。朱琼等[11]采用ICP-MS法建立了接骨七厘片中总砷含量方法，并将ICP-MS法与高效液相色谱法（HPLC）联用建立了接骨七厘片中砷甜菜碱（AsB）、砷胆碱（AsＣ）、一甲基砷（MMA）、二甲基砷（DMA）、亚砷酸盐As（Ⅲ）、砷酸盐As（Ⅴ）的含量测定方法，经验证方法准确可靠，检测结果显示接骨七厘片中其中As（Ⅴ）含量最高，其次是As（Ⅲ），以及少量的MMA和DMA。薛平等[12]采用微波消解和ICP-MS法相结合的方式，测定了益气维血片中10种重金属及有害元素的含量，结果显示益气维血片中铁元素含量极髙，锰、镍、铜、锌和硒元素含量也相对较高，与药效无关的有害元素砷、镉、汞、铅元素含量极低，无重大健康风险。
1.3 胶囊剂
除药材来源的重金属和有害元素外，药用明胶空心胶囊中还含有铬、铅、砷、铜、锌等元素[13]。《中国药典》2020版四部规定对明胶空心胶囊中的元素铬进行了限量要求，规定其含量不得过百万分之二[14]。因此，对胶囊剂的重金属和有害元素进行准确监控尤为重要。薛文静等[15]采用ICP-MS法检测了乙肝扶正胶囊中铅、镉、砷、汞元素残留情况，发现11个批次样品中镉、汞均未超标，部分样品砷、铅元素含量较高，存在安全风险。周娟娟等[16]采用ICP-MS法对16批苓连胶囊中铅、镉、砷、汞、铜5种元素进行定量检测，并利用原子吸收分光光度法对其胶囊壳中的铬元素进行含量测定，结果显示6种元素的含量均低于《中国药典》2020年版和《ICH指导原则Q3D元素杂质指南》规定的限度，为苓连胶囊的安全性评价及质量控制提供了参考。
1.4 注射剂
铅、镉、砷、汞、铜是中药注射剂中最重要的外源重金属污染物[17]。《中国药典》2020年版规定，中药注射剂按各品种项下每日最大使用量计算，铅、镉、砷、汞、铜分别不得超过12、3、6、2、150μg[18]。李成森等[19]采用ICP-MS法测定了鸦胆子油乳注射液和苦碟子注射液中铅、镉、砷等16种重金属及有害元素残留量，结果显示25批鸦胆子油乳注射液和苦碟子注射液中的铅、镉、砷、汞、铜元素残留量均符合药典要求，而两种注射液中的铝、硼、铁等元素的含量相对较高。梁佳等[20]采用ICP-MS法建立了喜炎平注射液中锂、铝、钒等17种重金属及有害元素的含量测定方法，经验证方法灵敏准确，检测结果显示20批大生产样品中17种元素的含量均低于限度要求，为喜炎平注射液的质量控制提供了技术支持。
1.5 颗粒剂
20世纪40年代，日本最先研制出中药颗粒剂型，此后我国台湾地区、韩国亦发展出这一类型产品并在海外市场受到认可[21]。因此，颗粒剂对于助推我国中药产业“走出去”具有一定优势，做好重金属和有害元素监控十分重要。李蓉蓉等[22]采用ICP-MS法测定了10批次脑震宁颗粒中18种无机元素的含量，结果显示重金属元素砷、汞、镉、铅、铜的限量符合《中国药典》2015年版对中药材的重金属及有害元素的限度规定。韩东等[23]采用ICP-MS法对肝爽颗粒中26种无机元素进行了分析和质量评价，结果显示重金属元素铜、砷、镉、汞、铅的限量符合《中国药典》2020年版中对中药材的重金属及有害元素的限度规定。这些研究为中药颗粒剂中重金属及有害元素的控制提供了参考借鉴。
1.6 散剂
中药散剂是原料药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂，其重金属及有害元素的风险主要来源于原药材。刘江等[24]采用ICP-MS法建立了国家集采药品蒙脱石散中锂、镁、钙等14种微量元素的含量测定方法，经方法学验证准确可行为，可为该药品质量控制提供技术保障。邵大志等[25]采用ICP-MS法测定了参苓白术散中铅、砷、汞、镉、铜5种重金属及有害元素的含量，对5批样品的检测结果显示，5种元素的含量量均低于《中国药典》2020年版和《药用植物及制剂进出口绿色行业标准》的限值要求，所测产品安全性可控。
1.7 合剂与口服液
合剂是中药饮片用水或其他溶剂提取制成的口服液体制剂，单剂量灌装者可称为“口服液”。陈桂茜等[26]采用ICP-MS法建立了抗病毒口服液中铅、镉、砷等9种元素的含量方法并对其进行质量评价，对5个不同厂家的7批样品的检测结果显示，样品中砷、镁、铝含量较高，建议生产厂家从原料、生产工艺等方面加强控制。常志惠等[27]采用ICP-MS法建立了院内制剂风眩宁合剂中锂、铍、硼等25种元素的分析方法，经验证方法准确可靠，对10批次样品的检测结果显示，有害元素铍、锑、汞的含量均非常低或未检出，且铜、砷、铅、镉、汞的含量符合《药用植物及制剂进出口绿色行业标准》中各元素的限量指标，为风眩宁合剂质量控制提供了参考。
1.8 糖浆剂
郑明等[28]采用ICP-MS法建立了测定半夏糖浆中铅、镉、砷、汞、铜、铬6种重金属元素含量的方法，经验证方法准确灵敏，对5家企业的30批样品的检测结果显示该产品总体风险较小。丁爱华等[29]以中草药多元素形态分析为基础，结合正辛醇/水分配体系，采用传统化学分离技术和ICP-MS技术，对晕可平糖浆中19种元素进行了形态分析，测定结果经进一步分析得出，铜和镉是该糖浆需要监测的重要重金属元素，铁元素是糖浆发挥药效的最相关元素。
1.9 其他
ICP-MS法还在中成药软膏剂、泡腾片、汤剂等剂型的重金属和有害元素检测中得到了一定应用。赵霞等[30]采用ICP-MS法建立了含硫制剂冰黄肤乐软膏中铬、砷、铜、镉、铅、汞6种重金属元素的含量测定方法，经验证方法准确灵敏，对5种来源的23批样品进行检测，结果显示，除铬元素外，其余5种重金属含量均未超标，符合《中国药典》2020版要求。郑明等[31]采用ICP-MS法测定了妇必舒阴道泡腾片中重金属元素铜、砷、镉、汞、铅含量的不确定度，结果表明铜、砷、镉、汞、铅的扩展不确定度分别为510、80、10、7、74μg·Kg-1，为中成药中重金属含量测定不确定度评定提供了参考。关智博等[32]采用ICP-MS法测定了四君子汤中铅、汞、铬等10种重金属元素的含量，对自制的3批样品的检测结果表明，四君子汤中5种明确需要控制的有害金属元素（铅、镉、砷、汞、铜）含量均符合《中国药典》2015年版附录中相应规定，为质量控制和临床应用提供了参考。
2 结语
随着经济发展和科研水平的提升，ICP-MS技术在中成药检测中得到了越来越广泛的应用，有效促进了对中成药重金属和有害元素残留量的监控。制剂工艺对中成药中重金属和有害元素残留量具有较大影响：丸剂、片剂、胶囊剂、散剂等剂型在生产制备过程中，药材原料不经提取、分离纯化而直接入药，可能引起原药材中的重金属和有害元素直接向制剂转移；而糖浆剂、合剂、注射剂等在制备过程中，原药材需要经过提取、制备等多步处理，重金属和有害元素的残留量偏低。同时也应注意到，部分中成药中的重金属是作为药效成分特意加入的，是中药性味归经等有别于西药理论的特色体现，主要包括含朱砂（含汞元素）、轻粉或红粉（含汞元素）、雄黄（含砷元素）、铅丹（含铅元素）的制剂，而重金属的毒性与其形态、价态、剂量有关[33]，因此在检测及安全性评价中需要予以重点关注。
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