含1,2,4-噁二唑噻唑类化合物的设计合成及生物活性

　　

含1,2,4-噁二唑噻唑类化合物的设计合成及生物活性

张如松，姜硕，朱宝玉，光明甲，王明慧^*，许良忠，孙鉴昕

（青岛科技大学 化学与分子工程学院，山东 青岛 266042）

摘要：为了解决目前的农药抗性问题，采用活性亚结构拼接法，以噁虫酮和噻虫嗪为先导化合物，设计合成了一系列含1,2,4-噁二唑噻唑类化合物，使用核磁共振波谱以及高分辨质谱确认了目标化合物的结构，并对目标化合物进行了杀二斑叶螨卵室内生物测试实验，结果表明，目标化合物对二斑叶螨卵的孵化均具有一定的抑制活性，其中目标化合物I4e在质量浓度为500 mg/L时，螨卵孵化抑制率为100%，在质量浓度为50 mg/L时，目标化合物I4a、I4b、I4e对二斑叶螨卵的孵化抑制率分别为64%、62%、77%。

关键词：噁二唑；噻唑；合成；生物测试

中图分类号：TQ460.3

Design,synthesis and biological activity of 1,2,4-oxadiazole thiazole compounds

Zhang Rusong ,Jiang Shuo, Zhu Baoyu,Guang Mingjia, Wang Minghui* ,Xu Liangzhong, Sun Jianxin

(College of Chemistry and Molecular Engineering of Qingdao University of Science and Technology,Qingdao 266042,China)

Abstract: In order to solve the problem of pesticide resistance,a series of 1,2,4-oxadiazole thiazole compounds containing 1,2,4-oxadiazole were designed and synthesized by using oxazolone and thiamethoxam as lead compounds by active substructure splicing method.The structure of the target compounds was confirmed by nuclear magnetic resonance spectroscopy and high resolution mass spectrometry.The target compounds were tested in the laboratory biological test of Tetranychus urticae eggs.The results showed that the target compounds had certain inhibitory activity on the hatching of Tetranychus urticae eggs.The target compound I4e had a 100 % inhibition rate on the hatching of Tetranychus urticae eggs at a mass concentration of 500 mg/L,and at a mass concentration of 50 mg/L.The hatching inhibition rates of target compounds I4a,I4b and I4e on T.urticae eggs were 64 %,62 % and 77 %,respectively.

Key words:oxadiazole;thiazole;synthesis;biotesting

收稿日期：2023-03-04

作者简介：张如松，男，在读硕士研究生，主要从事新农药创制及剂型研究。

通信作者：王明慧，男，博士，教授，主要从事新农药创制及剂型研究

引 言

在新农药的创制中，氮杂环类化合物^{[1, 2]}占到了所有新化合物的80%，其中噻唑以及噁二唑都占了很大的比重，噻唑及噁二唑类化合物在农药方面可以用作杀菌剂、杀螨剂、杀虫剂、除草剂，具有广谱的生物活性。

过去已经报道了很多种商品化的噻唑类化合物和噁二唑类化合物，如噻虫嗪、噁虫酮、噁草酮、噻菌灵等，目前对此类化合物的研究热度依然不减，Sun等^[3]人设计合成了一系列含1,3,4-噁二唑杂环结构的化合物，该系列所有化合物在质量浓度为500 mg/L时，对黏虫的致死率为100%，部分化合物在100 mg/L时，仍能保持100%的致死率；部分化合物在500 mg/L时对蚜虫的致死率为100%，少部分化合物在100 mg/L时对蚜虫的致死率能在70%以上；Wang等^[4]设计合成了一系列新型1,2,4-噁二唑类化合物，其中一个化合物在质量浓度为0.39125 mg/L时，对大豆锈病的抑制率仍能达到90%；Ma等^[5]设计合成了一系列芳基噻唑胺类衍生物，部分化合物具有广谱的抑菌活性，并且抑制率优于商品化试剂噁菌灵和百菌清；Zhou等^[6]设计合成了一系列4-芳基-3-羟基异噻唑衍生物，部分目标化合物对斜纹叶蛾幼虫具有一定的杀虫活性。

为了解决目前农药抗性的问题，本文以噻虫嗪及噁虫酮为先导化合物，通过活性亚结构拼接法^[7]，连接一系列具备生物活性的基团，合成出了一系列含1,2,4-噁二唑噻唑类化合物，以期获得新的先导化合物，设计路线见图一。

图一 目标化合物的设计路线

Fig.1 Design route of target compounds

1 实验部分

1.1 主要仪器和试剂

X-4显微熔点仪，上海精密科学仪器有限公司；ZF-2紫外分析仪，上海市安亭电子仪器厂；BRUKER AVANCE500Mhz核磁共振仪，德国-瑞士布鲁克光谱仪器公司；HRMS高分辨质谱仪，赛默飞世尔科技有限公司；RE-52AA旋转蒸发仪，青岛蓝特恩科教仪器设备有限公司；SHZ-D（III）循环水式真空泵，青岛蓝特恩科教仪器设备有限公司；YP1002N电子天平，上海驰唐仪器设备有限公司；DL SB-5L/20低温冷却循环泵。青岛蓝特恩科教仪器设备有限公司；CT-2恒温加热磁力搅拌器，郑州豫华仪器制造有限公司；DHG-9070A电热鼓风干燥箱，青岛蓝特恩科教仪器设备有限公司；SB-1100机械搅拌器，青岛蓝特恩科教仪器设备有限公司；LRH-150F智能光照培养箱，上海一恒科学仪器有限公司。

2,6-二氟苯甲酸、丙酮酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺、对叔丁基苯甲酸、2-氯烟酸、3,5-双三氟甲基苯甲酸、2-甲基-3-硝基苯甲酸、2,3,4,5,6-五氟苯甲酸，分析纯，上海毕得医药科技有限公司；甲苯、乙腈、乙醇、水合肼、三乙胺、乙酸乙酯、石油醚，分析纯，烟台双双化工。

1.2 合成路线及方法

Ra=4-tbu；Rb=2-Cl py；Rc=3,5-CF₃;Rd=2-Me,3-NO₂;Re=2,3,4,5,6-F

图二 目标化合物的合成路线图

Fig.2 Synthesis route of target compounds

1.2.1 中间体2，6-二氟苯并硫代酰胺的合成

在250 mL的三口烧瓶中，首先加入15.8 g（0.1 mol）2,6-二氟苯甲酸，然后加入80 mL甲苯作为反应溶剂，再加入13.6 g（0.115 mol）氯化亚砜，添加回流冷凝管，搅拌，加热反应至回流，在回流状态下，反应4 h，TLC监测反应进度，待反应完全后，减压蒸馏除去多余溶剂及氯化亚砜，得到中间体2,6-二氟苯甲酰氯17.25 g，为淡黄色油状液体，收率98 %，不经处理用于下一步反应；另取一250 mL三口烧瓶，首先加入100 mL氨水，然后将反应瓶置于冷肼中，控制冷肼温度为0 ℃，搅拌，在1 h内缓慢向反应液中滴加17.6 g(0.1 mol)2,6-二氟苯甲酰氯的乙腈溶液（浓度40 %），滴加完毕后，将反应瓶转移至室温条件，继续反应2 h，TLC监测反应进度，待反应完全后，将反应液抽滤，取滤饼，烘干得白色固体2，6-二氟苯甲酰胺15.2 g，收率96.8 %，不经处理用于下一步反应；再取一250 mL三口烧瓶，首先加入15.7 g（0.1 mol）2，6-二氟苯甲酰胺，再加入60 mL无水乙醇作为反应溶剂，最后加入8.88 g五硫化二磷（0.04 mol），搅拌，缓慢升高反应温度至50 ℃，保持温度反应12 h，TLC监测反应进度，待反应完全后，降温，减压蒸馏除去多余乙醇，然后加入60 mL水，以60 mL乙酸乙酯分3次（3*20 mL）分批萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得红色固体中间体 2，6-二氟苯并硫代酰胺14.7 g，收率85 %，不经提纯，直接用于下一步反应。

1.2.2 中间体溴代丙酮酸乙酯的合成

取一250 mL三口烧瓶，首先加入11.6g（0.1 mol）丙酮酸乙酯，然后加入50 mL二氯甲烷作为反应溶剂，搅拌，在常温条件下缓慢滴加16 g（0.1 mol）溴素，每滴入一滴，待其颜色褪去后，再继续滴入下一滴，滴加完毕后，在常温条件下继续反应2 h，TLC监测反应进程，待反应完全后，向反应体系中加入20 mL饱和亚硫酸钠水溶液，分层取有机相，以60 mL（3*20 mL）饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去多余溶剂，得溴代丙酮酸乙酯18.5 g，淡黄色液体，收率95.4 %。

1.2.3中间体2-（2,6-二氟苯基）噻唑-4-甲酸乙酯的合成

取一250 mL三口烧瓶，首先加入19.4 g（0.1 mol）溴代丙酮酸乙酯，然后加入50 mL无水乙醇作为反应溶剂，再加入17.3 g（0.1 mol）2，6-二氟苯并硫代酰胺，搅拌，缓慢将温度升至回流，在回流条件下继续反应12 h，TLC监测反应进度，待反应完全后，降温，减压蒸馏除去大部分乙醇，放置半小时，抽滤析出的固体，用无水乙醇（3*5 mL）洗涤固体，收集滤液留作下次套用，滤饼烘干后得2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸乙酯16.7 g，白色固体，收率62 %（套用后收率在85 %）。

1.2.4中间体2-（2,6-二氟苯基）噻唑-4-甲酰肼的合成

取一250 mL三口烧瓶，首先加入26.9 g（0.1 mol）中间体 2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-羧酸乙酯，然后加入50 mL乙醇作为反应溶剂，再加入25 g（0.4 mol）水合肼（含量80 %），搅拌，缓慢升温至回流，在回流状态下继续反应4 h，TLC监测反应进度，待反应完全后，降温，待温度降至室温时，向三口烧瓶中加入100 mL水，此时析出大量固体，抽滤，并用30 mL（3*10 mL）水洗涤滤饼，收集滤饼并烘干，得24.7 g中间体2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰肼，淡黄色固体，收率96.9 %。

1.2.5中间体对叔丁基苯甲酰氯的合成

取一250 mL的三口烧瓶，首先加入17.8 g（0.1 mol）对叔丁基苯甲酸，然后加入50 mL的二氯甲烷作为溶剂，搅拌，在室温条件下1 h内缓慢滴加15.1 g（0.12 mol）草酰氯，滴加完毕后，继续在室温条件下反应4 h，TLC监测反应进程，待反应完全后，减压蒸馏除去多余溶剂二氯甲烷及过量的草酰氯，得对叔丁基苯甲酰氯18.4 g，黄色液体，收率94 %。

其余中间体2-氯烟酰氯、3,5-双三氟甲基苯甲酰氯、2-甲基-3-硝基苯甲酰氯、2,3,4,5,6-五氟苯甲酰氯的合成均使用上述方法合成。

1.2.6中间体N-(4-(叔丁基)苯甲酰基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰肼的合成

取一250 mL的三口烧瓶，首先加入5.1 g（0.02 mol）2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰肼，然后加入30 mL乙腈作为反应溶剂，再加入2.2 g（0. 22 mol）三乙胺作为缚酸剂，搅拌，室温滴加4.1 g（0.21 mol）对叔丁基苯甲酰氯，滴加完毕后升温至40 ℃反应4 h，TLC监测反应进度，反应完全后，降温至室温，向三口烧瓶中加入30 mL水，搅拌0.5 h，抽滤析出的固体，用15 mL（3*5 mL）水洗涤滤饼，得中间体 N-(4-(叔丁基)苯甲酰基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰肼7.85 g，白色固体，收率92.4 %。

其余中间体N-(3-氯吡啶酰基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰肼、N-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰肼、N -(2-甲基-3-硝基苯甲酰基)-2-(2，6-二氟苯基) 噻唑-4-甲酰肼、N -(全氟苯甲酰基)-2-(2，6-二氟苯基) 噻唑-4-甲酰肼的合成均使用上述方法合成。

1.2.7 目标化合物2-(4-(叔丁基)苯基)-5-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-基)-1,3,4-噁二唑的合成

取一250 mL的三口烧瓶，首先加入4.15 g（0.01 mol）中间体 N-(4-(叔丁基)苯甲酰基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-碳酰肼，然后加入15 mL甲苯作为反应溶剂，再加入6.08 g（0.04 mol）三氯氧磷，搅拌，逐渐升温至回流，在回流条件下继续反应6 h，TLC监测反应进程，待反应结束后，降温至室温，向三口烧瓶中加入40 mL水，用45 mL（3*15 mL）乙酸乙酯分批萃取，取有机相，加无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗品，经柱层析（V（乙酸乙酯）：V（石油醚）=1:15） 分离，得到目标化合物2-(4-(叔丁基)苯基)-5-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-基)-1,3,4-噁二唑，为白色固体。

其余目标化合物2-(3-氯吡啶-2-基)-5-(2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-基)-1，3，4-噁二唑、2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-基)-1，3，4-噁二唑、2-(2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-基)-5-(2-甲基-3-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑、-(2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-基)-5-(全氟苯基)-1，3，4-噁二唑的合成均使用上述方法。

化合物的结构表征数据如下：

2-(4-(叔丁基)苯基)-5-(2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-基)-1，3，4-噁二唑（I4a）：白色固体 m.p.129.8-132.7 ℃，¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 – 7.67 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.34, 161.19, 160.19, 158.67, 156.74, 155.58, 140.09, 133.48, 127.05, 126.69, 120.87, 113.25, 113.00, 110.66, 35.28, 31.22. ESI HRMS calcd for C21H17F2N3OS ([M+H]⁺) 398.1139,found398.1132.

2-(3-氯吡啶-2-基)-5-(2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-基)-1，3，4-噁二唑（I4b）：白色固体，收率86 %，m.p.174-176℃ ¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.53 – 8.47 (m, 2H), 7.48 (dq, J = 8.9, 4.7, 4.1 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 161.01, 160.87, 160.71, 158.80, 156.96, 151.41, 148.98, 139.63, 139.52, 131.48, 124.16, 121.92, 119.84, 111.89, 111.70, 110.39. ESI HRMS calcd for C16H7ClF2N4OS ([M+H]⁺) 377.0075.found377.0071.

2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-基)-1，3，4-噁二唑（I4c）：白色固体，收率91 %，m.p.116-118℃ ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.73 – 7.63 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8.7 Hz, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 161.71, 160.49, 160.36, 158.38, 156.43, 139.12, 132.99, 131.29, 130.33, 127.25, 127.07, 125.77, 125.33, 121.62, 113.70, 112.67, 112.49, 110.02, 99.51. ESI HRMS calcd for C19H7F8N3OS ([M+H]⁺) 478.0260,found478.0253.

2-(2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-基)-5-(2-甲基-3-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑（I4d）：白色固体，收率89 %，m.p.144.6-146.8℃ ¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.49 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 – 7.43 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 168.83, 163.29, 160.61, 159.07, 157.43, 152.23, 140.16, 134.26, 133.30, 132.71, 132.05, 126.96, 126.52, 124.60, 112.48, 112.23, 110.86, 16.99. ESI HRMS calcd for C18H10F2N4O3S ([M+H]⁺) 401.0520,found401.0512.

2-(2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-基)-5-(全氟苯基)-1，3，4-噁二唑（I4e）：白色固体，收率85 %，m.p.196.8-199℃ ¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.88 (s, 1H), 8.86 (ddd, J = 14.7, 8.4, 6.2 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 161.63, 161.58, 161.51, 159.08, 159.03, 157.59, 139.73, 132.17, 132.06, 131.95, 125.10, 125.07, 125.04, 112.46, 112.44, 112.24, 112.21.ESI HRMS calcd for C17H4F7N3OS ([M+H]⁺) 432.0042,found432.0026.

1.3 生物活性测试

1.3.1 对二斑叶螨卵室内活性测试

对所合成的目标化合物参照 NY/T 1154.5-2006《农药室内生物测定试验准则杀虫剂》第 5 部分：杀卵活性试验浸渍法进行了生物活性测试。具体方法如下：按照试验设计将药剂配制成为系列浓度的稀释液，以 0.1 %吐温-80 水为对照；取长势相同的辣椒苗盆栽，留中心展平的 4 片叶，在叶柄处涂抹凡士林，防治成螨逃逸；每片叶接 20 头成螨，在养虫室放置 24 h；第二天将成螨挑下，用体视镜查清每片叶上的卵数并记录，将叶片摘下，浸药并晾干后置于盛有琼脂的培养皿中，叶背面朝上，置于密封袋中保湿并培养。放入培养箱中进行培养。每个浓度重复2次。置于（26±1） ℃、相对湿度 70%~80 %、光照 16 h：8 h（L：D）条件下正常饲养，药后7 d记录未孵化卵数，计算孵化抑制率和校正孵化抑制率。

二斑叶螨卵数据处理方法

采用 Excel 数据处理软件对各处理的孵化率和孵化抑制率进行计算和分析。

孵化率（%）=孵化数/处理总卵数×100

孵化抑制率（%）=（对照孵化率-处理孵化率）/对照孵化率×100

2 结果与讨论

2.1 对二斑叶螨卵的室内生物测试结果

目标化合物对二斑叶螨卵的生物活性测试见表1

表1 化合物I4a-I4e对二斑叶螨卵的卵孵化抑制率

Table 1 Inhibitory rate of compound I4a-I4e on egg hatching of T.urticae

化合物	死亡率/%
	500 mg/L	100 mg/L	50 mg/L
I4a	90	64	42
I4b	84	62	43
I4c	66	49	23
I4d	69	52	26
I4e	100	77	59
CK	0	0	0
丁氟螨酯	100	100	84

目标化合物对二斑叶螨卵的室内生物测试实验表明，该系列目标化合物在质量浓度为100 mg/L时，对二斑叶螨卵的孵化抑制效果明显，其中目标化合物I4e抑制率为100 %，当浓度降为100 mg/L时，目标化合物对二斑叶螨卵的孵化抑制率出现了不同程度的下降，但化合物I4a、I4b、I4e卵孵化抑制率均在60%以上，目标化合物IV1e在10 mg/L时的卵孵化抑制率为59 %。构效分析结果为R基团芳环取代在邻对位活性高于在间位，如I4b>I4c。

2.2 合成条件影响

在合成中间体溴代丙酮酸乙酯时，使用不同的溴代试剂会造成不同的反应结果，在使用溴素为溴代试剂时，反应高效，在使用N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂时，反应进行不彻底，且在后处理中会产生大量的废水，因此合适的溴代试剂为溴素，另外在溴代时，使用二氯甲烷为溶剂进行溴代，反应速度快于以乙酸乙酯、二氯乙烷为溶剂，所以此反应的最佳条件为以二氯甲烷为溶剂，使用溴素进行溴代。

3 结论

本文以噁虫酮和噻虫嗪为先导化合物，从2,6-二氟苯, 甲酸出发，经氯代、胺解、硫代、缩合等反应，设计合成了一系列含1.2.4-噁二唑噻唑类化合物，并对所合成的化合物进行了¹H NMR ¹³C NMR ESI HRMS 的表征，并对所合成的化合物做了杀二斑叶螨卵的室内生物活性测试，结果表明，该系列化合物在质量浓度为500 mg/L时，对二斑叶螨卵的孵化抑制具有较好活性，其中化合物I4e抑制率为100 %，在质量浓度为100 mg/L时，化合物I4a、I4b、I4e的卵孵化抑制率仍能达到60 %以上，可作为新的先导化合物为后续研究提供参考，构效关系为R基团芳环取代在邻对位时活性高于在间位，并对中间体的合成工艺做了探索，溴代丙酮酸乙酯最佳的合成方法为以二氯甲烷为溶剂，使用溴素进行溴代。

符 号 说 明

1. TLC，Thin Layer Chromatography，薄层色谱。

2. m.p.，melting point，熔点，单位：℃。

3. ¹H NMR，Proton Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振氢谱。

4. ¹³C NMR，Carbon Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振碳谱。

5. J，Coupling Constant，耦合常数，单位：Hz。

6. δ，Chemical Shift，化学位移，单位：ppm。

7. HRMS，High Resolution Mass Spectrometry，高分辨率质谱。

参考文献

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