第一代TRK抑制剂拉罗替尼关键手性胺中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺研究

　　

拉罗替尼为第一代神经营养因子酪氨酸激酶受体（TRK）抑制剂，具有广谱抗癌效果，但其用药价格非常昂贵，根本原因之一在于其关键手性片段(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的生产成本极高，通过研究新的工艺路线达到降低其生产成本为该药物研发的重要课题。为此，本论文设计了(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的全新合成路线，即以廉价的2,5-二氟甲苯为起始原料，经氧化得到中间体1，经酯化生成中间体2，后经亲核取代、酸解、脱羧和环合一步法得到中间体3，经还原得到消旋化物中间体4，再经化学拆分得到手性胺目标物，总收率为23%，该工艺路线避免了使用昂贵的原材料和试剂如手性诱导试剂、低温和无水无氧环境，更适合(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的产业化。

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