水溶性酞菁作为抗癌光敏剂的研究进展
张丽娟
（福建生物工程职业技术学院 药学系，福建 福州350002）
摘要：酞菁配合物作为抗癌光敏剂的应用已取得很大进展，其中水溶性酞菁配合物被认为是一类较有前景的光敏剂。水溶性酞菁的亲水性取代基有利于光敏剂在体内的转运和代谢，显示出良好的光动力抗癌活性。目前已有水溶性酞菁衍生物进入临床试验阶段，本文重点介绍磺酸基取代和铵基取代酞菁配合物的研究进展，以期为开发新一代高效光敏剂提供参考。
关键词：水溶性酞菁，光敏剂，抗癌
Progress on the Research of Water-Soluble Phthalocyanin as Anticancer Photosensitizer
ZHANG Li-juan
（Department of Pharmacy, Fujian Bioengineering Vocational and Technical College, Fuzhou 350002, China）
Abstract: The application of phthalocyanin complexes as anticancer photosensitizer has made great progress, among which, water-soluble phthalocyanin complexes are considered as a promising type of photosensitizer. The hydrophilic substituents of water-soluble phthalocyanin are conducive to the transport and metabolism of photosensitizer in the body, and show good photodynamic anticancer activity. Currently, water-soluble phthalocyanin derivatives have entered the clinical trial stage. This paper focuses on the research progress of sulfonic substituent and ammonium substituent phthalocyanin complexes, which is expected to provide reference for the development of new generation efficient photosensitizers.
Keywords: Water-Soluble Phthalocyanin, Photosensitizer, Anticancer
酞菁（Phthalocyanine ,Pc）最早出现在1907年，是科学家通过偶然实验得到的。1929年，英国帝国科学技术学院R.P.Linstead教授及其团队开始从事酞菁化合物的结构测定方面的课题。自1933之后，他们的研究成果逐渐地对外报道，世人才真正认识了酞菁及金属酞菁化合物结构。酞菁衍生物的最大吸收带位于组织穿透力较佳的红光区（650-750 nm），相对容易进行结构修饰，且摩尔吸光系数达到105数量级，因此酞菁作为光敏剂的应用引起人们的广泛关注。到目前为止，人们已经合成了数以千种酞菁化合物。不同中心原子，不同周环取代基、不同轴向配位基团及新型结构和特异性质的酞菁化合物逐渐被合成出来。
1光动力疗法
癌症严重威胁到人类的生命健康，全球癌症患者人数急速增加，研究治疗癌症的新药并寻求突破，一直是世界各国专家所面临的严峻课题。传统的肿瘤治疗方法，如外科手术、放射疗法和化学疗法均存在较大缺点和不足，因此，科学家一直致力于研究更为安全、高效和对机体损伤小的新型治疗方法。作为一种新兴的的治疗手段，光动力疗法（Photodynamic Therapy , PDT）由于具有操作简单、适用范围广、副作用小和对机体损伤小等独特的优点而备受关注，在癌症治疗中的用途越来越广泛。它包括三个方面的要素，即一定波长的光源、光敏剂以及生物体内的分子氧。当这三种要素共同作用时，即可在生物体内的病灶部位产生活性氧，活性氧是一种具有高细胞毒性的物质，它能对细胞的线粒体、内质网、溶酶体等产生毒性反应从而诱导病症细胞的凋亡，达到治疗的目的。光动力疗法的基本治疗过程是：先将光敏剂作为药物注射进入体内，在体内分布一段时间后，光敏剂选择性地富集在肿瘤组织附近，然后通过合适的光源照射肿瘤部位，从而激活光敏剂，并在分子氧的存在下引发光化学反应，产生具有高细胞毒性的活性氧，对肿瘤细胞或组织造成不可逆性损伤，从而达到治疗效果。
光敏剂是一种可以吸收特定波长的光并将其转换成其他形式的能量的一种化合物，是影响光动力治疗效果的关键因素。酞菁配合物是由四个异吲哚单元和一个可供填入不同离子的中心空穴组成的十六元环，是一个具有18个π电子的平面大环共轭体系。酞菁作为 PDT 的光敏剂，具有纯度较高，光热稳定性好，生理活性良好，暗毒性低微等优点，并且有较合适的吸收波长和较高的单线态氧量子产率 ，其因为具有优异的光化学物理性能而备受瞩目，已成为国际上研究的热点。
2 水溶性酞菁
自从Ben-Hur等[1]于1985年首次报道了氯铝酞菁的光动力活性后，酞菁配合物作为潜在的光动力抗癌光敏剂引起了人们的注意。大多数无取代及金属取代酞菁配合物溶解性不好，在体内运转能力差。通过在酞菁分子上引入不同的取代基团，可以改善其两亲性、稳定性、聚集化倾向和吸收光谱等，从而调节酞菁在体内的转运、代谢和被肿瘤组织摄取等。研究表明，光敏剂分子只有以单体形式存在，才能有效发挥其光敏活性，若以聚集体形式存在则会大幅降低其光敏能力[2]。亲水性取代基有利于光敏剂在体内的转运和代谢，亲脂性取代基则有利于提高酞菁配合物穿透癌细胞的能力，但是，由于脂溶性酞菁在组织中转运较困难和不易于代谢等因素，使得患者在治疗后需长时间避光。因此，水溶性酞菁配合物的应用引起人们的广泛关注。
水溶性酞菁配合物是酞菁环上引入磺酸基、铵基、羧基、葡萄糖等亲水性基团，从而提高酞菁配合物在水相或有机相中的溶解度。如周林等[3]发明一种多氟多氨基修饰的锌酞菁光敏剂的合成方法及应用。该酞菁衍生物原料易得，合成方法简单，光敏活性强，在肿瘤的光动力治疗中显示良好的应用前景。戴志飞等[4]在轴向对羟基苯烷酸修饰的硅酞菁的一端偶联RGD环肽，得到两亲性硅酞菁光敏剂，水溶性好，在水中不聚集，对高表达整合素的肿瘤细胞有良好的光动力治疗效果。
阴离子型的磺化酞菁和阳离子型的铵基取代酞菁更是备受研究者的关注，本文重点介绍磺酸基取代和铵基取代酞菁配合物的研究进展。
3 磺化酞菁的研究进展
金属酞菁由于平面大环的共轭作用而极易发生聚集作用。在酞菁中引入磺酸基，将改变酞菁的聚集状态。由于磺酸基是亲水性基团，引入磺酸基后将改善酞菁在水中的溶解度，并且随着磺酸基数目的提高，酞菁的水溶性也逐渐加大。由于上述特点，科学家开展了许多关于磺化酞菁的研究工作。
Figure 1 The structure of Photosense and Photocyanine
Photosense是俄罗斯研发的一种水溶性的磺化铝酞菁（AlPcS）混合物，由莫斯科有机中间体和染料研究所（NOPIC）研制，并进入临床试验阶段(结构见图1）[5]。Photosense在治疗多种癌症和不同阶段的组织学病变上卓有成效，如皮肤鳞状细胞癌、眼及眼睑部位的肿瘤、鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌等。此外，它还可以用于治疗严重溃烂的伤口，营养性溃疡和一些其他的良性疾病。
Photocyanine（福大赛因）是福州大学黄金陵教授等经过十几年的努力，研发的一种具有良好两亲性的锌酞菁衍生物ZnPcS2P2(结构见图1）[6]，经过系统研究后，发现该酞菁具有较好的光动力抗癌效果，并且ZnPcS2P2对皮肤的光毒性比血卟啉小。现已进入临床三期试验，它是我国首个全化学合成的，并已进入临床试验的抗癌光敏剂。
Hiroaki Isago等[7]设计合成了一种四磺化的锑酞菁SbPcS（结构见图2），极性基团磺酸基的引入，改善两亲性，使得有良好的水溶性，该酞菁衍生物在水中不发生聚集，而且在光学治疗窗口具有很强的吸收和发射峰，显示出了良好的光动力治疗作用。
Figure 2 The structure of SbPcS
Li XS合成了一种α位八萘磺酸盐取代的酞菁锌ZnPcS8[8]（结构见图3）。实验发现，这种酞菁配合物的最大吸收波长在696 nm左右，单线态氧量子产率Φ△值高达0.82，在水中以单体的形式存在，具有较高的光敏活性且几乎无暗毒性。并且研究发现，该多磺化酞菁对肿瘤组织中高表达的巨噬细胞表面的清道夫受体A具有特殊的亲和力，可以有选择性地聚集到肿瘤部位。同时，由于多磺化酞菁亲水性强，极易从体内消除。
Fig 3 The structure of ZnPcS8
Artur Vashurin等[9]研究一种新型磺化钴酞菁的合成、光谱性质和催化性能。研究表明外围磺化的数目将影响酞菁在水中的溶解性和存在形态。进一步发现当金属酞菁和1,4- 二氮杂二环[2.2.2]辛烷复合后，形态从H-聚集体向单体和交错二聚体转变。Hasrat Ali等[10]通过交叉耦合反应（Heck反应）制备了几种中心金属为锌、镓或铝的α位或β位四乙烯磺酸基取代的酞菁。光谱研究表明，这些酞菁在在PBS缓冲液中聚集程度较高，但加入一定量的小牛血清后这种聚集情况得到明显改善，说明小牛血清与这类酞菁的结合有助于减轻其聚集程度。进一步实验表明，α位四乙烯磺酸基取代的酞菁锌在光照后可以引起肿瘤细胞坏死，有效抑制小鼠肿瘤的生长，且毒副作用较低。
铵基取代酞菁配合物是含多个正电荷基团修饰的阳离子型酞菁，其和阴离子型的磺化酞菁类似，也具有较高的亲水性和光敏活性。
Yanli Ge等[11]制备了水溶性锌酞菁ZnPc1（结构见图4(a)），该酞菁为周边咪唑基团所修饰。研究表明，该酞菁主要通过引起细胞凋亡的方式杀死癌细胞，显示出很高的光动力抗癌活性，且暗毒性低。对人类宫颈癌细胞中的线粒体有独特的靶向定位能力，IC50值低至0.026μM。
Figure 4 The structure of ZnPc1 (a) and hexadeca-imidazole substituted phthalocyanine (b).
Saad Makhseed等[12]设计合成了带有十六个正电荷的β位16个咪唑基团修饰的锌酞菁（结构见图4(b)）。研究表明，这种水溶性酞菁即使在高浓度的水溶液中也不发生聚集。该酞菁光敏活性强，在光照的情况下对癌细胞的半抑制浓度为36.7nM，而在黑暗的情况下对正常细胞的半抑制浓度为395μM，具有较高的应用价值。
Miloslav Machacek等[13]报道了一类α位或β位季铵基八取代的阳离子型酞菁（结构见图5）。研究表明，α位季铵基八取代的酞菁最大吸收波长750nm以上，有很强的光动力抗癌活性，对所测癌细胞的IC50值可达亚微摩尔。进一步研究，该酞菁主要通过引起癌细胞的溶酶体破裂导致细胞坏死来杀死癌细胞。
Figure 5 The structure of octa-substituted phthalocyanine photosensitizers bearing [(triethylammonio)ethyl]sulfanyl substituents.
酞菁环的取代基影响药物在体内的转运和肿瘤组织对药物的摄取以及药物穿透癌细胞的能力等。酞菁环是一个强疏水性的大环共轭体系，相对容易进行结构修饰，当用亲水性基团如阴离子型的磺酸基或阳离子型的铵基等取代基进行修饰时，可以有效地提高其水溶性。若这些亲水性基团的数量足够多时，则有可能使酞菁在水中以单体的形式存在，从而增强其光敏化活性。
参考文献
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[4]戴志飞.一种RGD环肽偶联的两亲性硅酞菁光敏剂及其制备方法与用途[P].中国专利：202110992448.6,2023-03-03
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