新型螺环JAK1抑制剂的合成和活性研究

　　

摘 要: Janus激酶（JAK）是治疗自身免疫性疾病的有效靶点，但其选择性不佳带来的副作用限制了临床应用，而选择性JAK1抑制剂在可实现安全有效治疗自身免疫性疾病的目标。 Tofacitinib是辉瑞公司研发的广谱性JAK小分子抑制剂，在美国已被批准用于类风湿性关节炎(RA)患者。我们基于环化技术改造Tofacitinib，设计并合成了5个新型的螺环JAK抑制剂。其中化合物V能高选择性的抑制JAK1，对JAK1/2/3和 TYK2的半抑制浓度（IC₅₀）值分别为4.90 nM , 149.00 nM, 211.20 nM 和 4087.00 nM。

关键词：螺环化合物；JAK1选择性抑制剂；有机合成

Abstract: Janus kinase (JAK) is an effective target for the treatment of autoimmune diseases, but the side effects caused by its poor selectivity limit its clinical application, while selective JAK1 inhibitors can achieve the goal of safe and effective treatment of autoimmune diseases. Tofacitinib is a broad spectrum small molecule inhibitor of JAK developed by Pfizer. Tofacitinib , has been approved in the United States for use in rheumatoid arthritis (RA) patients. Through closing rings between the two Methyl group of tofacitinib, we obtain new spirocyclic compounds with pan-JAK inhibit activity, Our follow structure-based medicinal chemistry effort yielded highly selective JAK1 inhibitors with nanomolar potency, which inhibit JAK1/2/3 and TYK2 with an IC₅₀ of 4.90 nM , 149.00 nM, 211.20 nM and 4087.00 nM.

Key words: spirocyclic compounds; selective JAK1 inhibitor; organic synthesis

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