HIV整合酶抑制剂研究进展
叶明珠*
（东北制药集团股份有限公司，辽宁省 沈阳）
摘要：人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）是引起艾滋病蔓延的病原体，根据HIV侵染人体的过程，目前治疗艾滋病的药物主要分为核苷类逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，整合酶抑制剂，融合抑制剂和CCR5受体抑制剂。本文主要针对其中整合酶抑制剂的相关药品上市及专利情况进行讨论，以期为制药化工企业提供相关信息。
关键词：整合酶抑制剂； HIV；专利；国内上市情况；
中图分类号：R9 文献标识码：A
The Development Progress of HIV Integrase Inhibitor
Drugs
Ye mingzhu*
（Northeast Pharm, Liaoning, 110000，China）
Abstract: Human immunodeficiency virus are the pathogens
that causes the spread of AIDs. According to the process of HIV infection in
human，the current drugs for AIDS are mainly divided into
nucleoside reverse transcriptase inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase
inhibitors, protease inhibitors, integrase inhibitors, fusion inhibitors and
CCR5 receptor inhibitors. This paper mainly discusses the marketing and patent
status of integrase inhibitors.
Keywords：integrase inhibitors; HIV; raltegravir; elvitegravir;
cabotegravir; dotilavir sodium
人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）作为单链RNA病毒，其侵染宿主的作用过程主要为病毒附着到宿主细胞后释放自身的RNA链，然后病毒的RNA逆转录为DNA，病毒的DNA随后整合入宿主的DNA，之后病毒DNA转录、翻译，随后病毒颗粒组装出芽释放，完成了整个侵染过程[1]。
因而针对HIV侵染的整个过程， HIV的主要治疗方案为高效抗逆转录病毒疗法（HAART）[2]，这些药物根据作用机制主要分为6类，分别为：核苷类逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制，蛋白酶抑制剂，整合酶抑制剂，融合抑制剂，细胞膜蛋白（CCR5）受体抑制剂。本文将主要对整合酶抑制剂的相关情况进行综述。
图1 HIV的生命周期示意图[7]
根据整合酶的具体作用方式，包括通过干扰整合酶与病毒DNA末端的结合，干扰整合酶多聚，干扰3’-P活性，干扰ST过程和干扰整合酶与细胞辅因子之间的蛋白质的相互作用等实现抑制整合酶的作用[3, 4]。而目前已上市的整合酶抑制剂主要作用方式为整合酶链转移抑制剂[1, 5, 6]，具体药品介绍如下。
1. 拉替拉韦（raltegravir）：
1987年齐多夫定作为第一个治疗艾滋病的药物，在美国批准上市，1990年蛋白酶抑制剂的药物陆续上市，此后很长一段时间内，逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂都是艾滋病的主流治疗药物，但是由于HIV病毒的高变异性，使得其容易产生耐药性，因而急需一种新的抗病毒机制来治疗艾滋病，而全球首款整合酶抑制剂拉替拉韦，则于2007年应运而生，至此开启了整合酶抑制剂治疗艾滋病的新篇章。
该产品由默沙东研发，并于2007年经FDA加速审批上市，是全球首个整合酶抑制剂，可用于治疗HIV-1的成人患者[8-10]，商品名为ISENTRESS（艾生特），同年该产品也在欧洲，丹麦，等地上市，2008年6月获日本PMDA批准上市。后来Merck又陆续推出了咀嚼片和口服混悬液[8]，目前国内已有拉替拉韦钾片、咀嚼片、口服混悬剂上市。该产品的推荐剂量为400mg/次，一日2次，餐前或餐后均可服用，同时该产品需与其他抗反转录病毒药物联合使用。根据科睿唯安数据库的预测表明2025年该产品的全球销售额将超过2亿美元。
另外美国橙皮书数据库中所公布的专利主要对其化合物进行保护，例如US7754731[11]保护了主要化合物的钾盐的结构及制备方法以及用于治疗HIV，该专利的到期日为2029年11月3日。而US8852632[12]则主要揭示了含有拉替拉韦的缓释药物制剂，该专利的到期日为2028年1月28日，而国内上市药品专利信息登记平台则登记了2项专利，包括ZL201110092480.5以及ZL201110092477.3和ZL02825765.0，主要用于保护化合物，药物组合物和用途，但均已过期。另外通过大为数据库的相关检索，国内制药企业就拉替拉韦钾的相关授权专利则近乎没有，同时截止到目前国内本土企业尚未有相关产品完成仿制并上市。
2. 艾维雷韦（elvitegravir）：
艾维雷韦（elvitegravir）[13]是FDA于2015年11月批准上市的药品，由吉利德公司（GILEAD SCIENCES INC）从日本烟草公司处获得授权后继续研发并上市的一款HIV整合酶抑制剂，商品名为Vitekta。不同于拉替拉韦，艾维雷韦[14]一日只需使用一次，但是该产品后来还是被吉利德公司主动撤市，主要原因是相对于其他治疗方案，该产品的使用率较低。因而该公司后续又重新推出了艾维雷韦的复方制剂[15]，即艾考恩丙替片，目前已在国内上市，商品名捷扶康（Genvoya）[16]，1日一粒随餐服用。艾考恩丙替片每片含150mg艾维雷韦（elvitegravir），150mg考比司他（cobicistat），200mg恩曲他滨( emtricitabine )和10mg丙酚替诺福韦（Tenofovir Alafenamide Fumarate）[17-19]，其中考比司他是CYP3A4抑制剂，艾维雷韦主要由肝药酶CYP3A4代谢，恩曲他滨和丙酚替诺福韦则是核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTIs）[20]。
根据橙皮书数据库所公布的专利， US10039718[21]主要对制剂进行了保护，保护期到2032年10月，描述了使用二氧化硅颗粒吸附考比司他进而提升片剂的可压行，同时这种二氧化硅颗粒同样可以搭载其他抗HIV的药物，例如恩曲他滨，丙酚替诺福韦等。而US7176220则保护了4-氧代喹啉化合物和其药物上可接受的盐及其用于治疗HIV的用途，保护期限到2026年8月。而根据国家药品监督管理局专利信息备案平台，艾考恩丙替片登记了5项专利，包括ZL 200780025607.3，主要保护化学药品活性成分化合物，活性成分的药物组合物以及化学药品医药用途，且专利保护期将持续到2027年7月6日。ZL 201310141408.6，主要保护化学药品医疗用途，且专利保护期将持续到2027年7月6日。ZL 200880013255.4和
ZL 201310326757.5均保护了药物活性成分的药物组合物和医药用途，且专利保护期将持续到2028年2月22日。而国内相关仿制药企业，经大为专利数据库检索，则近乎没有相关授权专利。
另外吉利德公司（GILEAD SCIENCES INC）依托于其活性成分艾维雷韦，同样推出了商品名为Stribild的药品，其组分为考比司他，艾维雷韦，恩曲他滨和富马酸替诺福韦二酯[17, 20]。
3. 比克恩丙诺片：
比克恩丙, 诺片每片含比克替拉韦钠（以比克替拉韦计）50mg，恩曲他滨200mg，富马酸丙酚替诺福韦（Tenofovir Alafenamide Fumarate，以丙酚替诺福韦计）25mg，商品名必妥维（Biktarvy）[22, 23]。2018年2月，获得美国食品药品监督管理局批准率先在美国上市[24-26]。2019年8月，该药获得中国药品监督管理局批准，凭借仿制艾滋病且具有明显临床优势被纳入优先审评通道在中国获批上市[27]，2020年1月，吉列德科学宣布，必妥维（比克恩丙诺片）在中国正式上市，应由HIV疾病管理经验丰富的医生发起治疗，每日一次，每次一片[28-30]。目前国内尚未有相关企业完成仿制并上市。美国橙皮书主要揭示的专利包括US7390791[31]，有效期到2025年4月，主要保护了磷酸酯核苷酸类似物的前药的结构，也即富马酸丙酚替诺福韦。而US8754065[·32]，有效期到2032年8月，则主要保护了富马酸替诺福韦的结构及用于治疗HIV和HBV。而US9708342[33]，有效期到2035年6月，则保护了富马酸丙酚替诺福韦和恩曲他滨的药物和药物组合物。而US9216996[34]，有效期到2033年12月，则保护了比克替拉韦的制备方法和使用方法，以及包含该化合物的药物组合物。
而根据国家药品监督管理局专利信息备案平台，该产品主要备案的专利包括ZL 201380073134.X，ZL 201711080644.6，ZL 201580033152.4 和ZL 201680065167.3，主要保护其活性成分，活性成分的药物组合物以及医药用途专利看，且专利保护期限为2033年
2035年和2036年。而国内仿制药企业则近乎没有该产品相关授权专利。
4. 卡替拉韦（Cabotegravir）：
卡替拉韦（cabotegravir，曾用名：卡博特韦）是一种整合酶抑制剂，曾获得美国FDA的突破性疗法认定和优先审评资格，并已在海外获得多个适应症，包括HIV-1感染者和HIV的暴露前预防[35]。卡替拉韦是由ViiV Healthcare（为辉瑞和葛兰素史克的HIV资产合并而成）公司研发的片剂[35, 36]，商品名为Vocabria（万凯锐）。卡替拉韦片目前的用法用量为一次一片（30mg）同时合并一片利匹韦林25mg，连用1个月。后续该公司又推出了卡替拉韦的长效缓释注射液的商品则为Apretude，规格为（600mg/3mL），2021年在美国批准上市。另外卡替拉韦/利匹韦林注射液（商品名为Cabenuva Kit），也于2021年在美国批准上市，2023年该产品在中国批准上市。Cabenuva Kit的出现使得患者的给药次数由每天一次变为了每两个月一次，极大的提高了患者的顺应性。目前国内尚未有相关企业完成仿制并上市，而根据橙皮书数据库提供的相关信息，该产品的核心专利为US8410103B[37]和US10927129B[38]，主要对化合物和用途进行了保护，且有效期均到2026年。
而根据国家药品监督管理局专利信息备案平台，该产品主要备案的专利包括ZL 200680022891.4，主要保护其活性成分，活性成分的药物组合物以及医药用途专利看，且专利保护期限为2026年4月28日。而国内仿制药企业同样近乎没有该产品相关授权专利。
5. 多替拉韦钠（Dolutegravir Sodium）
根据仿制药一致性评价第31批，多替拉韦钠的原研制剂为Viiv Healthcare B.V生产的Ticicay该产品目前已经在中国上市，商品名为特威凯（Tivicay），剂型为片剂，规格包括10mg，25mg和50mg，该产品的主要不良反应包括失眠头晕，抑郁等精神和神经系统症状，以及恶心，腹泻，呕吐，皮疹等，少见有超敏反应，包括皮疹、全身症状及器官功能损伤（包括肝损伤），减低肾小管分泌肌酐[39-41]。多替拉韦钠还有分散片，商品名为Tivicay PD，目前并未在国内上市，使用时需将药片均匀分散在5mL水，混匀后服用。同时需要注意的是Tivicay和Tivicay PD二者虽然相似，但是其体内生物利用度并不相同，因而不能在服用的时候进行同等剂量的替换。目前国内尚未有相关企业完成仿制并上市，另外橙皮书数据库提供的相关信息，该产品的核心专利为US8129385[42]，主要保护了化合物的结构和含有此类结构的药物组合物，其有效期为2027年。而US9242986[43]则保护了这种整合酶抑制剂和其中间体的合成，其有效期到2029年。基于鸡尾酒疗法的治疗理念，Viiv Healthcare B.V也研发了一系列复合制剂，包括Triumeq[44]，该产品国内已上市，商品名为绥美凯，每篇含多替拉韦钠（以多替拉韦记）50mg,硫酸阿巴卡韦（以阿巴卡韦记）600mg和拉米夫定300mg。以及Juluca，该产品尚未在国内上市，组成成分为多替拉韦和盐酸利匹韦林。
综合数据分析，目前国内尚未有本土企业成功研制并上市上述整合酶抑制剂，主要也是因为相关原研厂家对核心化合物的晶型和/或盐以及制备方法等进行了相关保护，但相信后续会有相关仿制药上市[45]。
小节：
从2007年第一个整合酶抑制剂——拉替拉韦在美国上市，到近年第二代整合酶抑制剂多替拉韦的上市，越来越多的整合酶抑制剂进入公众视野，虽然整合酶抑制剂以其较低的毒副作用和较高的耐药屏障，已成为HIV治疗中非常优秀的治疗药物。然而，目前已批准的整合酶抑制剂都是通过靶向整合酶活性位点发挥作用，因此这些要会面临着潜在的交叉耐药的问题[46-48]，因而新的靶向位点和机制或将成为未来研究的热点。
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