毛发中毒（药）物分析概述及相关研究进展
王愿皓 李纪彬
（中山市公安局火炬开发区分局 广东 中山）
摘要：人类毛发中毒（药）物分析始于1979年，经过四十余年的研究、发展，目前已在法医毒物学、临床毒理学、环境污染以及农药残留监测等领域得到广泛应用并显示出独特的实践价值。毛发本质上是一种蛋白质纤维，主要通过角蛋白（二硫键、肽键）、黑色素等活性基团与有机毒（药）物分子发生化学键合或以范氏力相互作用，实现对毒（药）物的沉积与固定。本文综述了毛发分析的理论基础和毛发中毒（药）物的分析方法，为涉及到毛发中毒（药）物分析应用的各个领域的提供参考价值。
关键词：毛发分析、生物检材、仪器分析、研究进展
Overview of poison (medicine) analysis in hair and related research progress
Wang Yuan-hao ，Li Ji-bin
（Zhongshan Public Security Bureau Torch Development Zone Branch,Guangdong ,China)
Abstract: The analysis of poisons (drugs) in human hair began in 1979. After more than 40 years of research and development, hair analysis has been widely used in the fields of forensic toxicology, clinical toxicology, environmental pollution, and pesticide residue monitoring. Show unique practical value. As a solid biological specimen, hair is essentially a protein fiber, which is chemically bonded to organic poison (drug) molecules through keratin (disulfide bonds, peptide bonds), melanin and other active groups or in the form of Fan's Force interaction to achieve deposition and fixation. This article summarizes the theoretical basis of hair analysis and the analysis method of poison (medicine) in hair, which provides reference value for various areas involving poison (medicine) analysis in hair applications.
Key words: Hair analysis, biological examination materials, instrument analysis, research progress
引言
近年来，高灵敏度的仪器分析技术为毛发基质中痕量目标物的定性定量分析提供了可能性，使毛发分析不再局限于长期多次用药的状况，也能够适用于单次用药的涉毒案件、性犯罪案件、临床医学、兴奋剂检测等[1]，这对于推进毛发中毒（药）物原体及其代谢物的检验具有重要意义。本文在查阅大量国内外文献的基础上，综述了毛发中毒药（物）分析的理论基础和相关检测技术的研究进展。
毛发从外表看起来是一个完整统一的结构，但实际上它的内部非常复杂，从现有的文献报道来看，我们并没有完全了解掌握它的生物学结构。毛发分为两个独立的区域，毛干(外部区域)是由紧密致密的细胞组成的圆柱形结构，它从毛囊(内部区域)生长。毛囊是皮肤中的小囊状器官，嵌入皮肤的表皮上皮，与皮脂腺相关联[2]。毛囊的最内层区域称为球部，球部是毛细胞生物合成的场所，与毛细血管接触。球部中的细胞每23到72小时分裂一次。球茎的正上方是角质形成区，毛发在此硬化和凝固[3]。
图1毛发结构示意图
以头发为例，头发是一个定向的聚合物网格，包含不同的功能化学基团。人类头发的组成（取决于其水分含量）包括65%-95%的蛋白质，15%-35%的水和1-9%的脂肪，矿物质的含量从0.25%到0.95%不等。头发中的脂类来自皮脂和大汗腺的分泌物，它们由游离脂肪酸、单甘油三酯和甘油三酯、蜡酯、碳氢化合物和醇组成。毛发蛋白质富含甘氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸和半胱氨酸等氨基酸[4]。
药物进入毛发中最简单的模型就是被动转移，化学物质通过被动扩散从血流进入毛囊底部生长的毛细胞，然后在随后的角化形成过程中，它们紧密地结合在毛干的内部[5]。药物的掺入依赖于血液中的药物浓度，而血液中的药物浓度又取决于摄入的药物剂量。假设头发以恒定的速度生长，该模型为通过进行分段毛发分析来确定药物使用时间过程奠定了科学基础。这意味着药物沿毛干的位置可以与药物在血液中的存在时间相关联。因此，分段分析可以为个人提供药物使用的“日历”。一些研究表明头发中药物的剂量和数量呈正相关，然而，在其他研究中，有人指出物质沿毛干的分布并不总是与暴露时间有很好的相关性。到目前为止，所有药物的药物摄入量和头发中药物浓度之间还没有明确的相关性。Henderson[6]等通过实验证明了毒品进入毛发的多隔室模型，其主要内容为：毒品主要是通过毛细血管的被动扩散进入毛发中的角蛋白，并且还可以通过汗液扩散进入其中，在毛发的成长期通过皮脂分泌物或已经存在的细胞区室沉积在毛干中。几项研究证明了汗水和皮脂有助于药物沉积到头发中。酒精、苯丙胺、可卡因、苯环利定和美沙酮在汗液中被发现，其浓度往往高于血液中的浓度[7]。这些分泌物的个体差异可以部分解释接受相同剂量的受试者头发药物浓度的差异，以及药物有时分散在毛干的大片区域的事实。此外，洗涤和提取过程中的实验室间差异可以用这个模型来解释，因为药物可以在头发形成后通过这些分泌物转移到头发上，从而可能不那么紧密地结合在一起，更容易通过洗涤来去除。
头发的外部污染分为两类：药物在头发表面的沉积和被动吸入[8]。空气、水和美容处理后的角化成熟毛发纤维上物质的外部沉积被认为是头发中存在的一些微量元素的来源，也是很难确定头发中微量元素截止浓度的原因。
空气中的沉积也可能是吸烟物质进入头发的潜在途径，如苯丙胺、可卡因、海洛因、大麻和尼古丁[9]。对外部污染导致的假阳性毛发测试的解释仍然是一个有争议的话题。
综上所述，在毛发生长周期的不同阶段，毒物和其他化学物质是从多个位置、通过多种机制且在不同时期结合到毛发中的。我们必须更多地了解影响这一过程的机制和因素，以便准确的了解药物在头发中的浓度和位置以及个人的吸毒史。
对于人类毛发中的毒（药）物分析始于1979年[10]，经过四十余年的研究、发展，毛发毒（药）物分析已在法医毒物学、临床毒理学、环境污染以及农药残留监测等领域得到广泛应用并显示出独特的实践价值[11-15]。1979年Baumgartner[16]首次用放射免疫方法测定海洛因滥用者头发中吗啡；1980年Klug[17]建立了碱消化后气相色谐分析毛发中吗啡的方法；1986年Sachs[18]采用CC-MS测定头发中的吗啡和可待因；1989年Balabanova[19]建立了GC-MS分析头发中美沙酮的方法，同年又报道了检测头发中的四氢大麻酚。
20世纪90年代后，毛发毒（药）物分析取得很大的进展，逐渐深人至研究毒(药)物进入毛发的机制、影响因素及应用。Matsuno[20]报道头发中氟哌啶醇浓度可反映其用药史；Nakahara[21]认为利用头发分析可以监测甲基苯丙胺滥用；Cone[22]讨论头发分析中可卡因的去污处理问题； Moeller[23]报道滥用者头发中可卡因浓度远大于苯甲酰爱康宁; Nakahara[24]研究甲基苯丙胺在毛干中的运动及稳定性；Wainhaus[25]从单根头发中检出单乙酰吗啡和可卡因；Gaillard[26]应用GC-MS/MS检测毛发中的蛋白同化雄性类固醇及其酯类。
进入21世纪以来，随着液相色谱-串联质谱技术的成熟与发展，毛发毒（药）物分析能力得到极大提升，包括毒（药）物原体及其代谢物的分析目标物的范围被大大地扩展。如Boumba[27]采用一步提取可同时分析毛发中132种新精神活性物质。国内向平等[28]最早将LC-MS/MS技术应用于头发中吗啡类生物碱分析、苯丙胺类兴奋剂和氯胺酮分析等并建立毛发分析的行业技术规范。
毛发样品的前处理主要包括去污、提取和纯化[29]三个步骤。对于不同毒物毒品的分析，毛发前处理的方法也有所不同，最佳的毛发去污、提取和纯化方法也是毛发分析的一项重要研究。
毛发中的毒物常常有可能不是内源性的，而是由外部环境污染附着在毛发上。因此，在分析头发样本之前，必须进行去污，并应储存洗涤液，以便在必要时进行后续分析。最常用的洗涤程序是使用甲醇、水和乙醇等质子溶剂快速洗涤，或者是使用二氯甲烷、丙酮洗涤等非质子溶剂[30]。究竟是选用质子溶剂还是非质子溶剂，亦或是组合使用，目前还没有定论哪种方法的清洗效果在去污过程中是最好的。这两类溶剂可用于分析绝大多数目标物毛发样本的清洗，目前实验室更多使用的是甲醇等质子溶剂进行洗涤，尽管可能会存在毛发膨胀的风险。在去污之后，实验室通常会将毛发样本剪成1-3 mm的片段，使用球磨机粉碎成粉末状，这样可以增大毛发样本和提取剂的接触面积，以便提高后续的提取效率。
在提取的过程中一定要考虑目标化合物的结构和性质，特别是一些容易进行水解的毒品如海洛因、可卡因等[31]。甲醇是毛发分析中最经常使用的提取溶剂，它几乎能够用于所有毒物和毒品的分析，但由于毛发基质成分复杂，用甲醇的提取的物质基质效应较高，通常需要经过过膜等多个纯化步骤后才能进行仪器分析。乙腈也是一种实验室经常使用的提取剂，与甲醇相比，它的优点是基质效应较低，提取物成分更简单，回收率也较高，但主要用于液相-质谱的检测分析。对于在碱性条件下稳定的物质的分析，从毛发中提取的最有效方法就是进行碱消解，这种方法特别适用于苯丙胺类毒品的提取。头发提取中的一个常见错误是提取时间太短，这可以在逐步提取实验中控制，例如，极性较低的化合物海洛因和6-单乙酰吗啡(6-MAM)的提取速度比极性较强的药物吗啡或可待因快[32]，不同的分析方法会产生不同的定量结果。
样品经过去污和提取之后，下一个步骤就是纯化，目的是为了减少由非目标化合物产生的干扰，也就是去除提取物中的杂质。在进行液相色谱-质谱分析的时候，由于离子抑制或者增强的原因，纯化的步骤尤为重要。所采取的方法主要有液液萃取、固相萃取、固相微萃取、动态固相萃取和超临界流体萃取[33]。
随着 GC-MS/MS、LC-MS/MS 以及UPLC-MS/MS等高灵敏度检测技术的发展，毛发样品制备简易化、样品使用量的缩小、前处理自动化以及微型化是毛发分析的发展趋势。目前，采用冷冻球磨机研磨，超声辅助甲醇提取是快速有效的前处理方法。
毛发毒（药）物分析方法近十年发展迅速，与质谱技术的发展息息相关，当质谱与色谱分离相结合，提供了一种用于复杂生物基质定性定量分析的强大检测技术。目前，毛发中毒（药）物分析主要采用气相色谱-质谱联用法、液相色谱-质谱联用法、电感耦合等离子体质谱法和免疫测定法等。
2.1气相色谱-质谱联用法（GC-MS）
GC-MS同时具有色谱的高效分离能力和质谱的高选择性、高灵敏度的特点，适合分析小分子、易挥发、热稳定的化合物，已成为分析毛发样品的有力检测工具之一。
Goulle[34]建立了头发中γ-羟基丁酸（GHB）的GC-MS/MS测定方法，并对不同颜色头发中内源性GHB的浓度进行统计学分析，结果表明不同头发颜色中的内源性GHB没有显著差别，并对服用GHB阳性案例进行头发的检测及评价。Han[35]建立了经三氟乙酸酐衍生化后用GC-MS(SIM)检测头发中甲基苯丙胺(MA)和MDMA的方法，头发清洗剪碎后用酸性甲醇提取20 h，经测定后对2444例MA滥用者和53例MDMA滥用者分成不同浓度组评价MA与苯丙胺(AP)/MA之间的关系，MDMA与MDA/MDMA之间的关系，并探讨了年龄、性别因素对它们的影响，原体与代谢物的检测及比例关系能为判断是否存在外污染提供依据。盂品佳[36]建立GC-MS(SIM)检测头发中苯丙胺类兴奋剂方法，方法灵敏，毛发仅需用5 mg，灵敏度可达50 pg/mg，并通过对阳性毛发的分段分析判断苯丙胺类兴奋剂滥用者的吸毒史、吸毒程度，以及与尿液中滥用药物浓度之间的关系。尽管目前很多毛发分析都采用LC-MS法，GC-MS在毛发中毒(药)物检测时多数情况下需要衍生化，前处理繁琐，灵敏度较低，但是对于某些特殊类别化合物，CC-MS仍然非常重要。GC-MS通常采用正离子模式，但也可采用负离子模式下。在负离子模式下，它可能是对强电子捕获分析物最敏感的分析技术。
2.2液相色谱-质谱联用法
近些年随着串联技术的不断成熟，液相色谱-串联质谱法以其分析速度快、灵敏度高、特异性好等特点广泛应用于毛发中毒(药)物的检测。
Hegstad[37]建立了头发中滥用药物的快速筛选方法，20mg头发经处理后，用LC-MS/MS进行筛选分析，色谱柱选用Zorbax SB-Phenyl柱,滥用药物包括尼古丁、可铁宁、吗啡、单乙酰吗啡、可待因、苯丙胺、甲基苯丙胺、MDMA、可卡因、苯甲酰爱康宁、7-氨基硝西泮、7-氨基氟硝西泮、奥沙西泮、地西泮、阿普唑仑、佐匹克隆、唑吡坦、卡立普多、甲丙氨酯、丁丙诺啡和美沙酮等，所建方法简便、灵敏，可用于头发中滥用药物的筛选。Kronstrand[38]用相近的方法同时快速筛选尸体中毒(药)物，结果在16个案例中出现26个阳性结果，26个阳性结果中有2个用GC-MS方法未检出，在59个阴性案例中仅有1例在外周血中检出6-单乙酰吗啡和吗啡，通过结果的比较，结论是可能死者首次使用海洛因或是戒毒后耐受性下降所致。LC-MS/MS法的高灵敏性、宽适用性可以达到快速筛选目的。
2.3液相色谱-高分辨质谱联用法
高分辨质谱（HRMS）具有在超高分辨率下测定化合物精确分子质量的功能，并能借助同位素离子的丰度比来推断化合物的元素组成。通过一级、二级谱库的匹配也能够会复杂基质中的痕量组分进行筛选和确证。筛选分析是毒物鉴定实践中的关键且主要的内容，毛发分析同样需要多种类、大范围毒(药)物的筛选分析。Nielsen[39]采用UPLC-TOFMS同时筛选分析52种滥用药物和临床药物，包括苯丙胺类、麻醉药、抗抑郁药、抗精神病药、苯二氮卓类药物、可卡因、氯胺酮和阿片类药物，毛发样品取样量10 mg，LOD在0.01~0.10 ng/mg。作者使用的质量精度(±15 mDa)与添加对应的对照品保留时间偏差为±0.2 min。Dominguez-Romero[40]采用LC-TOF MS筛选30个不同种类的滥用药物，包括阿片类、可卡因及其代谢物、大麻酚类、苯丙胺类和其他兴奋剂，比较甲醇超声、酸浸泡、碱水解等毛发样品前处理方法，发现甲醇超声法提取液最洁净、回收率最高。方法LOD在5-75 pg/mg,可用于未知物筛选。Kronstrand[41]采用四级杆-飞行时间质谱仪，在12 min内同时筛选分析苯丙胺类、阿片类、可卡因及其代谢物、镇静药等30种滥用药物,取样量20 mg,方法LOQ在0.05-0.1 ng/mg。Kronstrand[42]又采用新型号的四级杆-飞行时间质谱仪，考察包含更多的7-氨基氟硝西泮、7-氨基氯硝西泮、7-氨基硝西泮、氟硝西泮、氯硝西泮、硝西泮、阿普唑仑、地西泮等滥用药物的筛选方法。作者认为，对于摄毒鉴定的毛发分析，该方法灵敏度足以满足要求，但是对于单次用药的毛发分析，该方法尚不适用。Montesano[43]率先利用HPLC-HRMS同时分析毛发中的5个卡西酮类物质和7个合成大麻素类物质，取样量20 mg，卡西酮类LOQ在8-50 pg/mg,合成大麻素类LOQ在9-40 pg/mg。
2.4电感耦合等离子体质谱法
电感耦合等离子体质谱技术是上世纪80年代发展起来的新型无机元素分析技术，在毛发分析中主要用于金属元素的检测。骆如欣等[44]选取As与Pb两种常见的毒性元素为研究对象，建立单根头发As与Pb的LA-ICP-MS定量分析方法，线性良好，灵敏度高，检测限低。方法采用Agilent 7500Ce电感耦合等离子体质谱仪和UP-213激光剥蚀系统。LA-ICP-MS使用前分两步优化仪器工作参数，先用1 μg/L的调谐液优化ICP-MS工作参数；然后采用NST 612玻璃参考物质对激光利蚀系统工作参数进行优化。As的检测限和定量限结果分别为3.19 μg /g和6.91 μg /g；Pb的检测限和定量限结果分别为1.07 μg /g和3.21 μg/g。
近年来，报道了一些新技术用于毛发中药物的分析检测，如实时直接分析－高分辨率质谱法、手性分离或毛发质谱成像等技术[45]，但目前大多数实验室主要使用液相色谱－串联质谱法。
3.1毛发毒（药）物分析的特点
随着近代仪器分析技术的发展，在法庭科学中毛发毒（药）物分析起到越来越重要的作用，毛发与血、尿等其他生物检材相比较具有明显优势，具体表现为：①由于毒（药）物及其代谢物随着毛发的生长进入毛干，稳定存在于毛发中，毛发分析可提供长程信息，检测窗口期远远长于血、尿等其他生物检材；②毛发采集容易，一般采集头部毛发，对被采集者的侵犯性较小；③由于头发稳定的生长速度，分段采集头发可反映被采集者的吸毒历史和吸毒频率；④毛发样本稳定性极好，可长期保存，以便将来需要时对初始检测结果重新考察；⑤其他生物检材发生证据安全问题时，毛发分析可提供辅助证据，作为其他生物检材的重要补充，有时甚至成为提供证据的唯一手段。
3.2毛发分析在法庭科学中的应用
近年来，头发已成为一种基本的生物标本，可替代通常的血液和尿液样本，用于法医毒理学、临床毒理学和临床化学领域的药物检测[46]。此外，毛发检测现在广泛用于工作场所检测，以及法律案件、历史研究等。毫无疑问，血液和尿液是药物分析的常规样本。如今，除了血液和尿液，头发被公认为药物检测的替代和基本的生物标本。目前，毛发分析在法庭科学中的应用重点集中在毒品滥用鉴定、行为能力影响判断、死后毒物学鉴定、药物辅助犯罪等四个方面[47]。
1）毒品滥用鉴定
毒品滥用鉴定主要是为了获取被检者非法使用国家规定管制的麻醉品和精神药物的证据，主要对象为涉嫌吸毒人员或公司应聘、申请移民、应征入伍以及特殊职业的人员2018年10月制定《涉毒人员毛发样本检测规范》，规定了毛发样本提取、保存、送检和检测的具体要求，以及规定了实验室检测的毒品浓度阈值[48，49]，见表1.1，该阈值与国际头发分析协会的建议相一致，保证了实验室之间的一致性和可比性。
表1《涉毒人员毛发样本检测规范》-毒品浓度阈值表
毒 品 | 分 析 物 | 中 文 名 | 阈值（ng/mg） |
阿片类 | 6-Acetylmorphine(6-MAM) | O6 -单乙酰吗啡 | 0.2 |
Morphine | 吗啡 | 0.2 | |
苯丙胺类 | Amphetamine | 苯丙胺 | 0.2 |
Methamphetamine | 甲基苯丙胺 | 0.2 | |
MDMA | 3,4-亚甲双氧甲基苯丙胺 | 0.2 | |
MDA | 4,5-亚甲双氧苯丙胺 | 0.2 | |
甲卡西酮 | Methcathinone | 甲卡西酮 | 0.2 |
氯胺酮 | Ketamine | 氯胺酮 | 0.2 |
Norketamine | 去甲氯胺酮 | 0.2 | |
可卡因 | Cocaine | 可卡因 | 0.2 |
Benzoylecogonine | 苯甲酰爱康宁 | 0.2 | |
大麻 | THC | 四氢大麻酚 | 0.05 |
2）行为能力影响判断
毛发分析无法推断个体在一个时间点上行为能力是否损伤或者受药物影响，但是其可以用于监测特殊职业人员、驾照再次申领者、运动员等的长期滥用情况，以评估其行为能力受影响情况。作为与社会公共安全有关的职业管理的一项重要手段，即在工作场所筛查摄毒人员，特别是某些特殊职业人员，如飞行员、空姐、警察、军人、高级公司职员等，以保障公共安全，避免由于个人行为能力失常造成巨大损失。此外，毛发分析还能为酒驾、毒驾案件提供鉴定依据，降低交通事故风险、抑制吸毒人员增长，有效加强交通安全防范。
3）死后毒物学鉴定
随着毛发分析研究的逐渐深入，其在死后毒物学领域的应用价值也逐渐被挖掘。头发分析可调查死者是否长期滥用药物，辅助进行结果解释。虽然头发分析不能用于判断中毒程度，但毛囊及根部分析可确认急性中毒。如一母亲其2岁女儿服用氯氮平，致其不明原因死亡。一年后开馆取死者头发进行分段分析，头发中均检出氯氮平，死者母亲承认了持续投毒的事实[50]。
4）药物辅助犯罪
药物辅助犯罪（DFC）是指在中枢神经抑制剂、兴奋剂和致幻剂等精神活性物质影响下，实施的麻醉抢劫、性犯罪等不法行为。这些精神活性物质进入人体后使人产生知觉丧失（或短暂失忆）、亢奋、行为失控等作用，有利于罪犯实施抢劫和性侵犯。随着高灵敏度的液相色谱-串联质谱技术的日渐成熟，头发分析成功应用于DFC案件，在鉴定中发挥了不可替代的证据作用。
4总结展望
随着高灵敏度的仪器分析技术的发展，人们实现了毛发中痕量目标物的定性和定量分析，由于毒（药）物在毛发中代谢非常缓慢，因此可长期存在，这是毛发区别于血、尿等常规生物检材最显著的优势特点。但由于毒药物在人体中代谢机制的复杂性，目前对于毛发中毒（药）物的分析依然还有巨大的研究空间，相信随着技术的不断发展，毛发分析也会在将来发挥越来越重要的作用。
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