药用辅料与pH值对水难溶性药物替米沙坦溶解性能机理探究

　　

摘要：目的：通过系统考察药用辅料配伍与介质pH值对水难溶性药物替米沙坦（TEL）溶解性能的影响，阐明各因素影响药物溶解性能的关系及权重，为该药物制剂工艺的优化及离子型水难溶性药物的增溶研究提供理论依据与实验参考。方法：采用溶解度试验法测定TEL 在不同介质溶液中的溶解度；采用酸碱中和-冷冻干燥法制备替米沙坦固体分散体（TEL-SDs）；建立高效液相色谱法（HPLC）测定药物含量，系统评价载体种类、用量比例及介质pH对药物溶解度的影响。结果：TEL 溶解度呈现显著的pH依赖性特征：在去离子水中溶解度仅为0.54μg/mL，属水难溶性药物；而在pH<3的强酸环境（pH1.2）中溶解度为261.476μg/mL，在pH>9的强碱环境（pH13.09）中溶解度高达84 631.7μg/mL，而在pH3-9范围内几乎不溶。表面活性剂十二烷基硫酸钠（SDS）可在替米沙坦难溶pH区间（pH7.78）通过胶束增溶作用显著提升其溶解度至90.437μg/mL。与此同时，固体分散技术也可显著改善药物溶解性能：基于泊洛沙姆407（POX407）和聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）制备的 SDs 分别在去离子水和 pH6.8 介质中的溶解度相对于原料药提高了 21 倍（11.529μg/mL）和 90 倍（21.827μg/mL）。值得注意的是，POX407 比例增加，SDs 中药物的溶解度呈先升高后降低趋势。结论：pH 值是影响 TEL 溶解度的主导因素，辅料配伍可通过多途径实现难溶 pH 区间的增溶：表面活性剂通过胶束包裹增溶；固体分散体通过减小粒径、抑制结晶、改善润湿性等机制提高溶解度，其中 POX407 因兼具表面活性与双亲性结构表现最优。载体用量比例对固体分散体增溶效果具有关键调控作用，需优化筛选。本研究通过分析各因素影响药物溶解性能的关系及权重，为替米沙坦制剂研发及同类BCS II类离子型水难溶性药物的溶解度调控提供了实验依据与技术支撑。

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