引 言
夫罗曲坦（frovatriptan, 1）中文化学名称为R-(+)-6-氨甲酰基-3-甲胺基-1,2,3,4-四氢咔唑，是由Elan Pharmacutical Inc.研制开发，用于成人有或无先兆的急性偏头痛的治疗。2001年11月由美国FDA批准以其琥珀酸盐形式上市，规格2.5mg/片。夫罗曲坦通过激动颅脑血管上的5-HT1B受体，引起血管收缩，逆转偏头痛发作时的血管异常扩张；激动三叉神经末梢的5-HT1D受体，抑制降钙素基因相关肽等炎性神经肽的释放，从而减轻神经源性炎症和疼痛传递[1-2]。本文根据起始原料及手性引入方式的不同，综述了夫罗曲坦的合成路线（1），汇总的合成路线图见图1。
1 夫罗曲坦合成路线
1.1 夫罗曲坦合成路线A
A法[3]：以4-苯甲酰氧基环己酮（2）和4-氰基苯肼盐酸盐（3）为起始原料，在酸性条件下经Fischer吲哚环合反应生成中间体4；4在碱性条件下发生酯基水解得到5；5与对甲苯磺酰氯反应生成6；6经甲胺亲核取代，脱除对甲苯磺酰基得到7；7与二叔丁基二碳酸酯[(Boc)2O]反应，引入叔丁氧羰基保护基得到8；8在氢氧化钠存在下，以过氧化氢（H2O2）氧化氰基，转化为酰胺化合物9；9经手性高效液相色谱（手性HPLC）分离对映异构体，得到所需构型的中间体10；10最后与盐酸反应脱除Boc保护基，制得目标产物夫罗曲坦（1）。
该合成路线共涉及7步化学反应，总收率为1.07%。虽然能够满足实验室规模目标产物的制备，但是从工业化生产角度分析，该路线存在较多不足。一是手性HPLC分离对映异构体，固定相成本高、进样量有限、溶剂消耗大，限制了工艺放大规模；二是总收率偏低，增加了原料成本，带来较高的废料处理负担，不符合绿色化学和原子经济性的原则。
1.2 夫罗曲坦合成路线B
B法[4]：以单保护的1,4-环己二酮（11）为起始原料，先与甲胺发生亚胺化反应，得到中间体12；12在钯碳催化下于30 psi氢气压力中进行加氢还原，随后与盐酸反应成盐，制得4-甲氨基环己酮(2’,2’-二甲基三亚甲基)缩酮盐酸盐（13）；13与4-氰基苯肼盐酸盐（3）在酸性条件下发生Fischer吲哚环合反应生成关键中间体7；7与L-焦谷氨酸（L-PGA）成盐后，通过重结晶实现非对映异构体分离，获得R构型产物14；14在三氟化硼乙酸络合物条件下水解脱保护，制得夫罗曲坦（1）。
该合成路线共涉及5步反应，总收率为12.6%。与前述A法相比，本路线总收率显著提高，采用L-PGA作为手性拆分剂，通过成盐和重结晶分离R构型目标产物，避免了手性色谱，操作相对简便。但是该路线仍存在需重点关注的问题：一是催化氢化环节的安全风险，在工业化放大过程中，氢气与钯碳催化剂共存于密闭反应体系中，存在泄漏、燃烧甚至爆炸的潜在风险；二是手性拆分单次拆分收率不超过50%（另一半S构型对映体通常难以回收利用），导致物料利用率偏低，增加了原料消耗和三废产生量。若无法实现S构型异构体的消旋回收或转化利用，该策略在经济性和绿色化学指标上仍有改进空间。
1.3 夫罗曲坦合成路线C
C法[5]：以4-氰基苯肼盐酸盐（3）和1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（15）为起始原料，在硫酸镁-三乙胺及氯化锌催化下，经两步环合反应得到中间体17；17与二叔丁基二碳酸酯[(Boc)₂O]反应，引入Boc保护基生成18；18在对甲苯磺酸（TsOH）作用下脱除缩酮保护基，得到酮中间体19；19在四异丙氧基钛[Ti(O-i-Pr)4]催化下与R-叔丁基亚磺酰胺发生缩合反应，再经硼氢化钠还原，构建手性中心，得到手性胺中间体20；20与碘甲烷进行甲基化反应得到21；21在三氟乙酸条件下同时脱除叔丁氧羰基（Boc）保护基和叔丁基亚磺酰基，得到R构型中间体14；14在30%过氧化氢-碳酸钾体系中，将氰基氧化为酰胺基，制得夫罗曲坦（1）。
该路线采用不对称合成策略，借助R-叔丁基亚磺酰胺作为手性辅基，在还原步骤中诱导产生所需的R构型产物，共涉及7步反应，总收率为18.9%。本路线在不依赖后期拆分的前提下直接构建手性中心，体现了更优的合成设计理念。但是该反应并非100%立体选择性，产物中仍含有少量S构型对映异构体，需要采用硅胶柱纯化除掉，限制了规模化应用。另外，该路线中甲基化步骤采用剧毒化学品碘甲烷作为甲基化试剂，其具有高挥发性和强致癌性，对操作人员的健康构成严重威胁。另外，本路线涉及多种昂贵或特殊试剂，如Ti(O-i-Pr)4、R-叔丁基亚磺酰胺等，这些试剂在工业采购中成本较高，且部分试剂对水分敏感，要求反应体系严格无水，增加了工艺控制的复杂性和对设备的要求。
1.4 夫罗曲坦合成路线D
D法[6]： 以1,4-环己二醇（22）为起始原料，经次氯酸钙[Ca(ClO)₂]氧化得到4-羟基环己酮（23）；23与4-氰基苯肼盐酸盐（3）在酸性条件下发生Fischer吲哚环合反应，生成中间体5；5的羟基经Dess-Martin氧化得到酮中间体19；19在生物催化剂——红串红球菌（Rhodococcus erythropolis）来源的醇脱氢酶（ADH-A）作用下，发生立体选择性还原，得到手性醇中间体24；24的羟基经甲磺酰化得到甲磺酸酯25；25与叠氮化钠发生SN2亲核取代反应，实现构型翻转，生成叠氮化物26；26在钯碳催化下加氢还原，将叠氮基转化为氨基，得到中间体27；27的氨基依次与苯甲醛、氰基硼氢化钠（NaBH3CN）还原胺化引入苄基，再与甲醛反应引入甲基，得到叔胺中间体28；28的氰基在磷酸条件下水解，得到酰胺中间体29；29在钯碳催化下加氢还原脱除苄基，制得夫罗曲坦（1）。
该路线共涉及10步反应，总收率为7.0%。本路线的突出特点在于应用了生物酶催化还原策略构建关键手性中心，打破了传统依赖手性色谱分离或非对映体盐拆分的思维定式，体现了绿色化学与生物催化在现代药物合成中的融合趋势。然而，从工业化生产角度综合分析，该路线仍存在以下问题：一是酶催化在放大过程中面临酶成本较高、酶回收与固定化技术尚未成熟、底物浓度受限（高浓度底物可能抑制酶活性）、反应时间较长等工程化挑战；二是叠氮化反应的安全风险，路线中采用叠氮化钠进行SN2取代反应，叠氮化物（26及其中间体）具有高度爆炸性，尤其在受热、受撞击或与金属接触时极易引发剧烈分解甚至爆炸；三是本路线包含两步钯碳催化加氢反应，也带来了额外的安全管理和质量控制负担。
专利[7]报道了一种使用还原酶法制备中间体24的方法：以4-氰基苯肼盐酸盐（3）和4-环己酮单乙二醇缩酮（15）在碱性条件下反应生成4-环己酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙（16），在氯化锌催化下环合得到17，酸性条件下脱保护得到羰基化合物19，在酮还原酶GDH催化下得到R型羟基中间体24。该路线与D法设计思路相似。
1.5 夫罗曲坦合成路线E
E法[8]： 以4-肼基-苯甲酰胺盐酸盐（31）和4-邻苯二甲酰亚胺基-环己酮（30）为起始原料，经Fischer吲哚环化反应，生成6-甲酰胺基-3-邻苯二甲酰亚胺基-1,2,3,4-四氢咔唑（32）。在碳酸钾存在下，用水合肼处理32，脱除邻苯二甲酰亚胺保护基，得到中间体33。采用光学纯的2,3:4,6-二-O-亚异丙基-2-酮基-L-古洛糖酸（DIKGA）作为手性拆分剂，对33进行非对映体盐拆分，随后用碳酸钾溶液游离，得到所需构型的中间体33。33与苯甲醛在氰基硼氢化钠（NaBH3CN）存在下发生还原胺化反应，引入苄基保护基，生成中间体35；35再与甲醛反应进行N-甲基化，得到中间体29；最后经催化氢化还原脱除苄基保护基，制得夫罗曲坦（1）。
该路线共涉及6步反应，总收率原文未明确提供。本路线采用糖类衍生物DIKGA作为手性拆分试剂，为夫罗曲坦的合成提供了另一种手性控制思路。从工业化生产角度分析，该路线存在诸多问题。一是与B法中采用的L-PGA相比，DIKGA的来源更受限、成本更高、拆分效果更差，不适合作为工业化生产的标准拆分试剂。二是保护基策略复杂，路线中采用了邻苯二甲酰亚胺（phthalimide）作为氨基保护基，其引入与脱除条件相对苛刻——脱保护需使用水合肼，而水合肼属于高毒性、强腐蚀性试剂，在工业化生产中需严格管控其泄漏风险及废液处理。相比之下，Boc、Cbz等保护基的引入与脱除条件更温和，更适合工业应用。三是还原胺化与氢化步骤的安全考量，路线中涉及NaBH3CN作为还原胺化试剂，该试剂在酸性条件下可能释放剧毒的氰化氢气体，对操作人员的健康构成严重威胁，放大过程中需严格控制pH值并配备完善的通风与监测系统。最后一步催化氢化同样面临氢气使用的安全风险。
文献[9]在E法基础上报道了34经二环己基碳二亚胺（DCC）和二硫化碳（CS2）反应得到36（85.5%），再经硼氢化钠还原得到1（49.1%）的合成方法。改法所涉及试剂CS2具有毒性，操作存在安全风险。
1.6 夫罗曲坦合成路线F
F法[10]：该路线是对B法的系统优化。以1,4-环己二酮（37）为起始原料，首先对其中一个羰基进行单保护，生成单保护的1,4-环己二酮（11）；11经甲胺亚胺化及催化氢化还原，制得4-甲氨基环己酮缩酮盐酸盐（13）；13与4-肼基-苯甲酰胺盐酸盐（31）在酸性条件下发生Fischer吲哚环合反应，得到外消旋中间体38；38最后经L-PGA成盐拆分，制得目标产物夫罗曲坦（1）。
该合成路线共涉及4步化学反应，总收率为12.3%。与前述B法相比，F法在保持核心合成逻辑的基础上，从以下三个方面实现了显著优化。一是环合反应顺序的调整，B法先进行Fischer吲哚环合反应，后引入甲氨基，而F法则在环合之前即完成甲氨基的引入，以13为原料与31进行环合。这一顺序调整有效避免了B法中后期引入甲氨基可能带来的副反应和纯化困难，使环合反应更加干净、收率更稳定。二是起始原料的替换，F法直接采用4-肼基-苯甲酰胺盐酸盐（31），提前引入酰胺基团，省去了氰基氧化的额外步骤。这一改变简化了合成路线，减少了反应步骤，也避免了过氧化氢等强氧化剂的使用，提高了工艺的安全性。从工业化生产的角度分析，F法在现有已报道的合成路线中表现出较高的可行性和经济性。
文献[9]提供了中间体31的合成方法，以4-氨基苯甲酰胺（39）为原料，先经叠氮化反应得到40，再经NaS2O4还原得到中间体31。在该文献中后续13与31在酸性条件下进行Fischer 吲哚环合反应得到呋罗曲坦外消旋化合物38，总收率66.7%。
2 结论
从起始物料与反应类型的角度分析，目前报道的夫罗曲坦合成路线均采用Fischer吲哚环合反应构建母核结构，所使用的肼基组分均为4-氰基苯肼盐酸盐（3）或4-肼基-苯甲酰胺盐酸盐（31），与不同保护形式的环己酮衍生物进行环合反应。根据甲氨基引入时机的不同，上述路线可分为两类：A法、C法、D法及E法均在母核结构形成之后，通过后续官能团转化引入甲氨基；而B法和F法则预先在环己酮片段上引入甲氨基，再与肼基组分环合形成母核。从合成策略上看，预先引入甲氨基有利于简化后期步骤，避免对吲哚环的潜在干扰，具有一定的策略优势。
从手性中心的构建方式来看，各路线采用了不同的手性控制或分离策略。A法依赖手性高效液相色谱（HPLC）对外消旋体进行直接分离，虽可获得高光学纯度的产物，但设备成本高、制备通量低、溶剂消耗大，难以满足工业化生产的要求。B法和F法均采用L-PGA成盐拆分对映异构体，该法操作简便、试剂成本低廉，但理论收率不超过50%，存在原子经济性不足的问题。E法尝试使用DIKGA作为拆分试剂，但该试剂合成繁琐、价格昂贵，拆分效率普遍不高，同样依赖反复重结晶，限制了其工业化应用前景。C法采用不对称合成策略，借助R-叔丁基亚磺酰胺诱导构建手性中心，体现了更为先进的手性控制理念，然而该方法的立体选择性尚未达到理想水平，产物中含有少量对映异构体需要通过硅胶柱层析除掉。D法则独辟蹊径，引入羰基还原酶催化立体选择性还原，将前手性酮中间体高效转化为单一构型的手性醇，避免了传统拆分或色谱纯化手段，体现了绿色化学与生物催化的融合趋势，但该路线整体步骤冗长，且涉及叠氮化等高风险反应，限制了其工业化竞争力。
综合比较各路线在起始物料可获得性、反应类型与操作难度、工艺路线长度以及总收率等方面的表现：F法以1,4-环己二酮为起始原料，商业来源广泛、价格低廉；反应步骤仅为4步，为所有路线中最短；反应过程中未涉及剧毒或高危试剂，操作安全性较高；总收率达12.3%，在已报道路线中处于较高水平。尽管L-PGA拆分策略存在原子经济性偏低的固有缺陷，但综合考虑当前工业界对安全、成本、操作便利性和放大可行性的实际需求，F法在现有合成路线中表现出最优的综合性能和工业化应用潜力。后续研究可围绕母液中S构型异构体的消旋回收工艺、催化氢化条件的温和化改进以及结晶工艺的强化等方面进一步优化，以提升其经济竞争力和绿色化水平。
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