布洛芬-地氯雷他定酰胺偶联物的合成及体外抗肝癌活性研究

　　

目的：构建布洛芬-地氯雷他定酰胺键共价偶联物，获得兼具NMT1/NF-κB与COX-2调控潜力的双靶点抗肝癌候选分子，并系统评价其体外抑瘤活性及正常肝细胞选择性。方法：以EDCI·HCl为缩合剂，分别以丙酮和二氯甲烷为反应溶剂，通过羧酸-胺缩合制备目标偶联物；比较不同原料配比与缩合剂用量对收率及后处理方式的影响，采用¹H-NMR对产物结构进行确证；以游离布洛芬、地氯雷他定和5-氟尿嘧啶（5-FU）为对照，采用MTT法测定受试物对人肝癌HepG2、Hep3B细胞及人正常肝细胞LO2的半数抑制浓度（IC₅₀）。结果：目标偶联物在4组工艺条件下均成功获得，其中丙酮体系后处理最简便，过量布洛芬与较高缩合剂用量时收率最高，为92%；¹H-NMR谱图同时显示布洛芬与地氯雷他定的特征信号，证实两者已通过酰胺键偶联。MTT结果显示，偶联物对HepG2、Hep3B细胞的IC₅₀分别为5.69、9.06 μmol/L，低于地氯雷他定（25.13、23.89 μmol/L）和5-FU（226.31、43.25 μmol/L）；对LO2细胞的IC₅₀＞200 μmol/L，提示其对正常肝细胞的毒性较低。结论：布洛芬-地氯雷他定酰胺偶联物具有明确的结构、可放大的合成工艺和较强的体外抗肝癌活性，其抑瘤优势可能与NMT1/NF-κB和COX-2双通路协同调控有关，值得进一步开展体内药效、药代动力学及作用机制研究。

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