由“甲氨蝶呤”药害事件浅谈制药企业的清场问题
【摘要】上海华联制药厂“甲氨蝶呤”事件是药品生产过程中因清场不彻底造成的一次严重药害事件，应引起所有药品生产企业的高度重视，深入分析造成清场不彻底的原因，制定严格的清场程序，明确清场的范围、详细内容，杜绝各种污染和差错的发生。
【关键词】“甲氨蝶呤”事件；法规要求；原因分析；清场内容
2007年7、8月份，国家药品不良反应监测中心，分别接到上海、广西、北京、安徽、河北、河南等地的报告反映，部分医院在使用上海华联制药厂部分批号的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后，一些白血病患者出现行走困难等神经损害症状。国务院指示卫生部和国家药监局联合成立工作组，与上海市卫生和药监部门，共同对上海华联制药厂有关药品的生产、运输、储藏、使用等各个环节存在的问题开展深入调查。同时，国家药监局和卫生部先后数次联合发出通知，暂停生产、销售和使用上海华联制药厂部分批号的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。
药品生产过程中的清场问题，无论是在《药品生产质量管理规范》中的论述，还是实际药品生产管理过程中，都是一项非常重要的内容。
一、
清场的法规要求
GMP的核心是防止各种污染、交叉污染和混淆、差错，而彻底的清场是消除各种污染、差错的主要途径之一。关于药品生产中的清场问题，早在在98版GMP中，就有明确的规定。98版GMP第73条：“每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场。”
与98版GMP条款相比，2010版GMP对清场的表述更加完善、全面。2010版GMP第194条：“每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认”；第201条：“每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。”第203条：“包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。”
可以看出，无论是98版GMP，还是新版GMP，都对清场及其范围提出了严格要求，特别是新版GMP甚至对每个房间的编号和下批次生产时的再确认都提出了详细的规定，可见清场工作对于药品生产意义非凡！
二、
造成清场不彻底的主要原因
清场问题是每一个制药企业甚至每天都必须重复做的问题，但是，真正把每一个工序，每一个环节，每一个细节的清场都做到位，其实不是一件简单的事。特别是一些国内的中小型制药企业，因清场问题造成的差错或混淆可谓屡禁不止，究其原因，主要在于管理人员和员工对清场的目的、清场范围等认识不足[1]，质量风险意识低等，具体有以下几点：
1.
管理人员和操作人员重视度不够。清场是参与药品生产的所有工序都需要做好的一项全面工作，哪一个环节出现问题都会造成药品的混淆或污染，需要各级人员高度重视，全面控制、监督，但实际工作中，有些人员工甚至误认为清场就是清洁卫生！甚至，对生产过程中发现的有可能造成污染的潜在因素，视而不见，麻木不仁，侥幸隐瞒。本次“甲氨蝶呤”事件调查过程中上海华联制药厂相关人员的工作不力或 “有组织地隐瞒违规生产的事实”足以证明，对清场的认识不足和重视不够是造成清场质量事故多次发生的根本原因。
2.
企业培训不到位，职责不明，没有严格的程序。员工素质直接决定产品质量，由于培训不到位导致的员工技能低下[2]，质量观念落后等将直接造成产品质量事故的屡次发生。加强员工培训，除了提高员工专业技能外，还要增强员工的责任心，明确相应的职责，责任到人，并做好详细的记录、签字；同时，还要制定严格的清场程序，清场结束，必须由专业人员进行严格而全面的复核检查，防止任何遗漏和差错。另外，对于清场的监督一定要充分发挥QA人员的现场监控作用，没有QA人员的批准许可，不得进行下步操作。
3.
没有对清场方法的有效性和可能存在的风险进行全面评估。清场必须要有明确的清场方法，即经批准可控的清场SOP，同时对清场方法的有效性、彻底性进行全面验证。另外，对于清场后有可能存在的风险，要定期评估，并根据风险等级的高低制定出针对性的预防措施，如增加相关项目的检测等等。
4.
生产过程中防止污染的措施不得当。药品生产企业尽可能的采取密闭系统生产或阶段性生产方式，且在生产的每一个阶段，均应采取有效的措施确保产品和物料免受污染，特别是生产过程中使用的所有物料、中间品或待包装品的管道、容器及其主要设备、必要的操作室应当贴签明显标示或以其他有效的方式表明生产中的产品或物料名称、规格和批号，甚至生产工序，坚决杜绝在同一生产操作间内同时进行不同品种和规格药品的生产操作。
5.
风险意识淡薄，缺乏有效的纠正预防措施。药品生产企业应有计划的定期开展生产企业自检，主动评估和发现有可能存在的污染风险，制定详细的自检计划，对生产管理、质量管理、物流储运等各个环节进行全面审计，严格检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性，对自检中发现的问题，根据其严重性和可能性，进行风险评估，并及时采取有效的纠正和预防措施，杜绝污染的发生。
6.
生产企业的厂房、生产设施和设备设计、布局和使用不合理。为了尽可能的降低可能存在的污染和交叉污染风险，药品生产企业应根据所生产药品的特性、工艺流程和相应的洁净度级别对生产用硬件进行合理的设计、布局和使用，特别是特殊性质的药品如高致敏性或高活性的产品必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备，并对采取的防护措施进行必要的验证。另外，药品的生产区和仓储区应当有足够的空间，确保有序的存放设备、物料、中间品等，避免生产和质量控制操作过程中发生遗漏或差错。上海华联制药厂的厂房空间小，设备老化等硬件措施与药品生产、质量控制严重不适应，也是造成这次质量事故的一个重要因素。
三、清场的主要内容
清场不同于清洁，更不是简单的打扫卫生，其范围包括生产品种所有涉及生产场所等生产活动的各个方面[3]，其主要内容有：
1. 清除：清除与下一批次或生产阶段无关的所有文件、记录、产品（包括成品、半成品、样品或废品）及各种标示、器具、包装材料等剩余物料。
2. 清洁：必须按照经批准受控的SOP对相关区域的设备、设施、器具、容器等进行全方位彻底清洁，包括现场的地面、墙面、辅助设施及各种容器、生产工具等等。
3. 消毒灭菌：除了清除所有无关物品、清洁现场外，还要对生产的空间环境、各种设施等进行定期消毒，并且建立消毒剂轮换使用制度，避免对同一种消毒剂的长期耐药[4]；对于无菌制剂来说，直接接触药品的设备、器具等还必须按照经验证的程序、操作规程进行高温灭菌，最大限度的减少微生物的污染。另外，清场具有时效性，特别是洁净区的清场必须保证在有效期内使用，否则超过有效期的必须重新清场和消毒灭菌，并且下次生产前必须对上次的清场情况进行再确认。
总之，清场不彻底是造成产品污染、混淆或差错的最重要原因之一，清场问题也是药品生产管理工作中应该常抓不懈的一项核心工作，希望每一个药品生产企业都能够从“甲氨蝶呤”药害事件中汲取深刻教训，制定规范的清场程序，明确详细的清场内容，并严格执行到位，杜绝类似事件的发生。
参考文献：
[1] 赵宝龙，齐惠敏.怎样做好药品生产的清场工作[J].中国药事.1999（6）
[2] 曹明祥.制药企业培训体系的构建要点[J].中国药业.2011(16)
[3] 马建玲，聂森.清场的目的和工作内容[J].畜牧与饲料科学.2012，33（5）
[4]邢玉斌，索继红等.细菌的消毒剂耐受性[J].微生物学通报.2006，33（3）
作者：李坤义 周新华 李玉兰
工作单位：山东方明药业集团股份有限公司
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